Sammenlignende studie av bruk av betablokker og orale kortikosteroider i behandling av infantil hemangiom

1. Introduksjon Infantil hemangiom (IH) er spedbarnets vanligste vaskulære svulst i spedbarnsalderen og hyppigste godartede neoplasmer. I 1996 har "International Society for the Study of Vascular Anomalies" definert retningslinjene for diagnostisering og behandling av vaskulære anomalier. Hemangioma er en av de mange vaskulære svulstene som ble klassifisert. Klinisk presenterer den veldefinerte egenskaper og en naturhistorie delt inn i tre faser. Den proliferative fasen representerer en innledende vekstfase gjennom hyperplasi og hypertrofi, etterfulgt av en spontan regresjonsfase kalt den involuterende fasen. Den involuterte fasen representerer en siste fase uten mer biologisk aktivitet; men det tilsvarer ikke nødvendigvis den fullstendige tumorforsvinningen når det først er en erstatning med fibrofettvev. IH rammer ett av 10 til 20 kaukasiske spedbarn. Det er en forkjærlighet for kvinner i en 3:1 til 5:1 andel, en høyere forekomst hos premature spedbarn, hos nyfødte med lav fødselsvekt, hos de hvis graviditet ga placenta anomalier og hos nyfødte fra mødre med flere graviditeter. Femti til seksti prosent av IH påvirker hode- og nakkeområdet.

   I den proliferative fasen kan svulsten nå betydelige dimensjoner, og avhengig av dens plassering og nærhet til vitale strukturer, kan det føre til obstruksjon eller invasjon av organer. Dette vil forårsake et funksjonsproblem og til og med utgjøre en trussel mot spedbarns liv. Det er en variabel forekomst av lokale komplikasjoner som nekrose, gjentatte sårdannelser, blødninger og infeksjoner, bortsett fra systemiske komplikasjoner som koagulopati og hjertesvikt med høyt utfall.

   Etter involusjon kan IH-er etterlate arr eller konturdeformasjoner som resulterer i misdannelser og eventuell psykologisk skade. Behandling av IHs er indisert i omtrent 10 til 20 % av tilfellene. To grupper kan defineres blant behandlingsindikasjoner: pasienter med absolutt indikasjon og pasienter med relativ indikasjon for behandling. Absolutte eller nødindikasjoner omfatter funksjons- eller livstruende situasjoner som obstruksjon av luftveier, obstruksjon av synet, kongestiv hjertesvikt, lever- og koagulasjonsproblemer.

   Følgende regnes som relative indikasjoner: tilfeller av store og skjemmende ansiktshemangiom; steder som kan resultere i en deformitet og/eller permanent arr (nese, øre, leppe, glabellar område); omfattende ansiktshemangiom, hovedsakelig når det er hudskade (mer sannsynlighet for arr); lokale komplikasjoner som sårdannelse, infeksjon og blødning samt små hemangiom i utsatte områder (hender og ansikt), hovedsakelig hvis de er pedunkulert på grunn av den enkle utskjæringen.

   Behandlingsmetodene varierer i henhold til forlengelsen, plasseringen, tilstedeværelsen av komplikasjoner og utviklingsfasen. En kombinasjon av ulike behandlinger er mulig.

   Ved relativ indikasjon er kirurgisk behandling mest indisert for lesjoner i vekstområder med skjemmende potensial. For de andre tilfellene er farmakologisk terapi rutinen. Det mest brukte alternativet er prednison, et systemisk kortikosteroid administrert oralt. Den terapeutiske responsen på kortikosteroider er variabel og effektiviteten varierer mellom 30 og 84 %. Tydelig effektive responser eller bare en reduksjon i lesjonens veksthastighet er mulig. Den effektive responsen, når den observeres, oppstår i gjennomsnitt en uke etter begynnelsen av bruk av medisiner. Bivirkninger er hyppige, og de vanligste er cushingoid utseende, endringer i personlighet, hypertensjon, gastrointestinale lidelser, reduksjon i veksthastighet og hodeomkrets og vektøkning.

   For tilfeller uten respons på kortikosteroidet, er subkutan alfa-interferon 2b det mest brukte medikamentet som en andre behandlingslinje. Til tross for at den er veldig effektiv, gir denne medisinen en høyere grad av bivirkninger, og er spastisk diplegi den mest fryktinngytende.

   Andre medikamenter blir brukt, som kjemoterapeutiske legemidler og immunmodulatorer. Imidlertid dekker publiserte studier små kasuistikker, uten store befolkningsstudier eller langsiktig oppfølging for å rettferdiggjøre rutinemessig bruk.

   Nylig har Léauté-Labrèze et al. rapporterte bruk av betablokkere (propanolol) til IH-behandling. Det tilfeldige funnet av en signifikant reduksjon i hemangiomvolum ble observert når dette legemidlet ble brukt som et antihypertensivt middel for behandling av bivirkninger som følge av bruk av systemiske kortikoider i behandlingen av infantil hemangiom. En betydelig reduksjon av tumorvolum ble observert etter introduksjon av betablokkeren, i løpet av kort tid, med stabile resultater etter avsluttet behandling, noe som antydet bevis på fordelene med dette legemidlet i tumorbehandlingen. Andre forfattere rapporterte også om vellykket bruk av medisinen. Nyere innledende studier viser effektiviteten av den isolerte bruken av propanolol, noe som tyder på tilstedeværelsen av spesifikke virkningsmekanismer for denne medisinen.

   Betablokkere har blitt brukt hos barn i omtrent 40 år, med bevist klinisk sikkerhet og ingen tilfeller av død eller hjerte- og karsykdommer som følge av direkte bruk. Bivirkninger er allerede godt etablert, som bradykardi og forbigående hypotensjon, som krever overvåking fra begynnelsen av behandlingen. Dessuten reduserer betablokkere lipolyse, glykogenolyse og glukoneogenese, og disponerer for hypoglykemi. Det må brukes med spesiell oppmerksomhet hos nyfødte som kan gi hypoglykemi uten medisiner.

   Betablokkere, og mer presist propanolol, fremstår som enda et terapeutisk alternativ med tilsynelatende gode resultater. Så langt i litteraturen er det bare noen kasusrapporter og innledende protokoller om bruken av denne medisinen.

   Lesjoner lokalisert på den cervicofaciale regionen med relativ indikasjon for behandling er mer utsatt for visuell eksponering, og forårsaker ubehag for pasienten og familien, bortsett fra muligheten for forvrengning av voksende anatomiske strukturer som til slutt vil utvikle seg til deformiteter. Den beste behandlingen for disse tilfellene kan diskuteres: på den ene siden muligheten for farmakologisk behandling med kortikosteroider med variabel suksessrate og betydelige bivirkninger; på den annen side den konservative/forventende behandlingen, med andre ord, venter på evolusjon, forventer en fullstendig spontan regresjon. Derfor kan et medikament med kjente reduserte bivirkninger være et godt behandlingsalternativ, akselerere tumorinvolusjon og muliggjøre en rask problemløsning i forhold til forventet oppførsel og konvensjonell farmakologisk behandling.

   I denne sammenheng er forslaget å vurdere bruken av propanolol i IH-behandling, kvantifisere dens effektivitet og sikkerhet under kontinuerlig overvåking og sammenligne den med bruk av orale kortikosteroider.

   I denne studien foreslår vi en vurdering av bruken av betablokkere sammenlignet med bruk av kortikosteroider hos spedbarn med IH i proliferativ eller involuterende fase, med indikasjon for klinisk behandling, og som ikke er alarmerende eller haster; med andre ord gjeldende relative indikasjoner for behandling.

2. Pasienter og metoder

Pasienter skal rekrutteres ved Instituto de Tratamento do Câncer Infantil (Itaci) - (Infantile Cancer Treatment Institute) - ITACI - ICr-HCFMUSP og avdelingen for plastisk kirurgi, Hospital das Clinicas, University of Sao Paulo, en gang kvalifisering, inkludering og eksklusjonskriterier vurderes og etter signatur av informert samtykke fra juridisk ansvarlige parter.

2.1. Type studie Se detaljert informasjon nedenfor

2.2. Kvalifisering: Spedbarn i alderen opptil 2 år, av begge kjønn, bærere av klinisk diagnostisert infantil hemangiom i proliferative eller involutive faser og relativ indikasjon for behandling.

2.3. Inklusjonskriterier: se under eget punkt

2.4. Eksklusjonskriterier: se under eget punkt

2.5. Datainnsamling

Når de er inkludert i studien, vil pasienter bli utsatt for:

2,51. Innsamling av epidemiologiske data om graviditet, fødsel og familiehistorie;

2.5.2. Bestemmelse av anatomisk plassering og dimensjoner av hemangiom gjennom direkte målinger og fotografisk studie.

• Måler i centimeter på lesjonens større akse og en annen vinkelrett på denne aksen;
• Fotografiske mål med et målebånd for referanse på fremre og bilaterale profilposisjoner med samme fotokamera og innhentet av samme tekniker.

2.5.3. Pediatrisk klinisk vurdering av helsetilstander før behandlingsstart, som omfatter følgende oppfølgingsparametre:

• Blodtrykk
• Puls
• Oksygenmetning
• Vekt og høyde

2.5.4. Laboratorievurdering

• glukosenivåer i blodet
• fullstendig blodtelling
• vurdering av nyrefunksjon

2.5.5. Spesifikk hjertevurdering

• hvile elektrokardiografi
• ekkokardiografi
• PA og profil thorax radiografi

2.6. Klinisk behandling Pasienter i gruppe A og B vil gjennomgå en behandling i en innledende 60-dagers periode, med mindre det foreligger kriterier for suspensjon av medikamenter (punkt 2.9).

Den totale lengden på behandlingen avgjøres av den effektive responsen på behandlingen. Den effektive responsen vil bli definert som en volumetrisk reduksjon av lesjonen.

2.6.1 Utfall

Reduksjon på volum vil bli sett på som effektiv respons. Det vil bli vurdert basert på direkte måling og fotografisk analyse, som nevnt i punkt 2.5.2.

Fravær av effektiv respons etter den første 60-dagers perioden vil bli betraktet som behandlingssvikt; Gruppe A pasienters medisinering (propanolol) kommer til å bli suspendert og gruppe B (prednison) pasienter kommer til å begynne et progressivt dosereduksjonsregime frem til suspensjon av medisinen.

2.7. Følg opp under behandlingen

I løpet av hele behandlingsperioden vil pasienter periodisk bli evaluert som beskrevet nedenfor:

• Klinisk kontroll og lesjoner måler kontroll:
• ukentlig i de to første månedene,
• to ganger i uken i de påfølgende månedene.

Tatt i betraktning de samme parameterne som er oppnådd i punkt 2.5.2 og 2.5.3

• Månedlig laboratoriekontroll frem til slutten av behandlingen tatt i betraktning de samme parameterne som er oppnådd i punkt 2.5.4,
• Elektrokardiografisk undersøkelse og ekkokardiografi ved slutten av den 60-dagers første behandlingen.

2.8. Oppfølging etter avsluttet behandling

Etter stans av behandlingen vil pasientene fortsette en periodisk poliklinisk behandling som kommer tilbake etter 14 dager, 21 dager, 1, 2 og 6 måneder for evaluering av kliniske parametere og lesjonsdimensjoner.

Seks (6) måneder etter avsluttet behandling vil elektrokardiografi, ekkokardiografi og røntgen av thorax bli gjentatt.

2.9. Kriterier for behandlingsavbrudd:

Ved indikasjon for behandlingsstans vil pasienten bli ekskludert fra studien og følge en behandling i henhold til gruppens rutinemessige indikasjoner.

2.9.1. Gruppe A - Propranolol:

• Hypotensjon under persentil 90
• Bradykardi med hjertefrekvens under persentil 90
• Bronkospasme
• elektrokardiografiske endringer
• ekkokardiografiske endringer
• hypoglykemi.

2.9.2. Gruppe B - Prednison

- Vanskelig å kontrollere hypertensjon