Β受体阻滞剂与口服糖皮质激素治疗小儿血管瘤的比较研究

1. 简介 婴儿血管瘤 (IH) 是婴儿期最常见的血管瘤，也是最常见的良性肿瘤。 1996年“国际血管异常研究学会”制定了血管异常诊断和治疗指南。 血管瘤是许多被分类的血管肿瘤之一。 在临床上，它呈现出明确的特征和分为三个阶段的自然病程。 增殖期代表通过增生和肥大的初始生长阶段，随后是称为退化期的自发消退期。 退化阶段代表没有更多生物活性的最后阶段；然而，一旦被纤维脂肪组织取代，它并不一定对应于肿瘤的完全消失。 每 10 至 20 名白种人婴儿中就有 1 名患有 IH。女性的患病比例为 3:1 至 5:1，早产儿、低出生体重新生儿、妊娠出现胎盘异常和在多胎妊娠母亲的新生儿中。 百分之五十到六十的 IH 影响头部和颈部区域。

   在增殖阶段，肿瘤可能达到相当大的尺寸，并且根据其位置和与重要结构的接近程度，它可能导致器官阻塞或侵入。 这会导致功能问题，甚至对婴儿的生命造成威胁。 除了凝血功能障碍和高输出量心力衰竭等全身并发症外，局部并发症的发生率也各不相同，例如坏死、反复溃疡、出血和感染。

   退化后，IHs 可能会留下疤痕或轮廓畸形，导致畸形和最终的心理伤害。 大约 10% 到 20% 的病例需要治疗 IH。 在治疗适应症中可以定义两组：具有绝对适应症的患者和具有相对治疗适应症的患者。 绝对或紧急适应症包括功能或危及生命的情况，例如气道阻塞、视力障碍、充血性心力衰竭、肝脏和凝血问题。

   以下被认为是相对适应症： 大的和毁容的面部血管瘤病例；可能导致畸形和/或永久性疤痕的位置（鼻子、耳朵、嘴唇、眉间区域）；广泛的面部血管瘤，主要是在有真皮损伤时（更可能形成疤痕）；局部并发症，如溃疡、感染和出血，以及暴露区域（手和脸）的小血管瘤，主要是由于易于切除而带蒂。

   治疗方式根据范围、位置、并发症的存在和进化阶段而变化。 各种治疗的组合是可能的。

   在相对适应症的情况下，手术治疗主要适用于具有毁容潜力的生长区域的病变。 对于其他病例，药物治疗是常规治疗。 最常用的选择是泼尼松，一种口服的全身性皮质类固醇。 对皮质类固醇的治疗反应是可变的，其有效率在 30% 至 84% 之间波动。 明显有效的反应或只是降低病变的生长速度是可能的。 观察到的有效反应平均发生在开始使用药物后一周。 副作用很常见，最常见的是库欣样外观、人格改变、高血压、胃肠道疾病、生长速度和头围下降以及体重增加。

   对于对皮质类固醇没有反应的病例，作为第二治疗线的最常用药物是皮下注射 α-干扰素 2b。 尽管非常有效，但这种药物的副作用发生率更高，最可怕的是痉挛性双瘫。

   正在使用其他药物，例如化疗药物和免疫调节剂。 然而，已发表的研究涵盖了一些小问题，没有大量的人口研究或长期随访来证明其常规使用的合理性。

   最近，Léauté-Labrèze 等人。报道了使用 β 受体阻滞剂（普萘洛尔）进行 IH 治疗。 当该药物用作抗高血压药以治疗因使用全身性皮质激素治疗婴儿血管瘤而引起的副作用时，观察到血管瘤体积显着减少的偶然发现。 在引入β受体阻滞剂后观察到肿瘤体积在短时间内显着减小，治疗结束后结果稳定，这表明该药物在肿瘤治疗中的益处。 其他作者也报告了药物的成功使用。 最近的初步研究显示了单独使用普萘洛尔的有效性，表明该药物存在特定的作用机制。

   β 受体阻滞剂已在儿童中使用了大约 40 年，临床安全性得到证实，没有直接使用导致死亡或心血管疾病的病例。 副作用已经很明确，例如心动过缓和短暂性低血压，需要从治疗开始就进行监测。 此外，β受体阻滞剂会减少脂肪分解、糖原分解和糖异生，从而导致低血糖。 它必须特别注意新生儿，他们可以在没有药物治疗的情况下出现低血糖。

   β 受体阻滞剂，更准确地说是普萘洛尔，似乎是另一种治疗选择，具有明显的良好效果。 到目前为止，在文献中只有一些关于使用这种药物的病例报告和初步方案。

   位于具有治疗适应症的颈部面部的病灶更容易受到视觉暴露，给患者和家人带来不适，此外还有可能使生长中的解剖结构变形，最终演变成畸形。 对这些病例的最佳管理是值得商榷的：一方面，使用皮质类固醇进行药物治疗的可能性具有可变的成功率和显着的副作用；另一方面，保守/期待治疗，换句话说，等待进化，期待完全自发消退。 因此，与预期的行为和传统的药物治疗相比，一种已知副作用减少的药物可能是一种很好的治疗选择，可以加速肿瘤的退化并允许快速解决问题。

   在此背景下，该提案旨在评估普萘洛尔在 IH 治疗中的使用，在持续监测下量化其有效性和安全性，并将其与口服皮质类固醇的使用进行比较。

   在本研究中，我们建议在增殖期或退化期 IH 婴儿中评估 β 受体阻滞剂的使用与皮质类固醇的使用，有临床治疗指征，既不令人担忧也不紧急；换句话说，当前的相对治疗适应症。

2. 患者和方法

患者将在 Instituto de Tratamento do Câncer Infantil (Itaci) -（婴儿癌症治疗研究所）- ITACI - ICr-HCFMUSP 和圣保罗大学临床医院整形外科部门招募，一旦符合条件，纳入在法律责任方签署知情同意书后评估和排除标准。

2.1. 研究类型 请参阅下面的详细信息

2.2. 合格：年龄不超过 2 岁的婴儿，男女均可，临床诊断为处于增殖期或退化期的婴儿血管瘤的携带者以及相关的治疗适应症。

2.3. 纳入标准：见下文单独项目

2.4. 排除标准：见下文单独项目

2.5.数据收集

一旦纳入研究，患者将接受：

2.51。 收集有关怀孕、生育和家族史的流行病学数据；

2.5.2. 通过直接测量和摄影研究确定血管瘤的解剖位置和尺寸。

• 在病变的较大轴上测量以厘米为单位，另一个垂直于该轴；
• 使用卷尺的摄影测量，用于参考前侧和双侧轮廓位置，使用同一台照相机并由同一位技术人员获得。

2.5.3. 治疗开始前健康状况的儿科临床评估，包括以下后续参数：

• 血压
• 心率
• 氧饱和度
• 体重和身高

2.5.4.实验室评估

• 血糖水平
• 全血细胞计数
• 肾功能评估

2.5.5. 特定的心脏评估

• 静息心电图
• 超声心动图
• PA 和剖面胸片

2.6. 临床治疗 A 组和 B 组的患者将接受最初 60 天的治疗，除非存在药物暂停标准（第 2.9 项）。

治疗的总长度将由对治疗的有效反应决定。 有效反应将被定义为病灶体积缩小。

2.6.1 结果

减少数量将被视为有效的回应。 如第 2.5.2 项所述，将根据直接测量和照片分析对其进行评估。

在最初的 60 天后没有有效反应将被视为治疗失败； A 组患者的药物（普萘洛尔）将暂停使用，B 组患者（泼尼松）将开始逐步减量治疗直至停药。

2.7. 治疗期间随诊

在整个治疗期间，将按如下所述定期评估患者：

• 临床控制和病变测量控制：
• 前两个月每周，
• 在接下来的几个月里每周两次。

考虑在项目 2.5.2 和 2.5.3 中获得的相同参数

• 考虑到第 2.5.4 项中获得的相同参数，每月进行实验室控制直至治疗结束，
• 60 天初始治疗结束时的心电图检查和超声心动图检查。

2.8. 治疗结束后随访

停止治疗后，患者将在14天、21天、1个月、2个月和6个月后恢复定期门诊治疗，以评估临床参数和病变尺寸。

治疗结束后六 (6) 个月，将重复心电图、超声心动图和胸片。

2.9. 治疗中断的标准：

如果出现暂停治疗的适应症，患者将被排除在研究之外，并按照该组的常规适应症进行治疗。

2.9.1. A 组 - 普萘洛尔：

• 90%以下的低血压
• 心率低于 90% 的心动过缓
• 支气管痉挛
• 心电图改变
• 超声心动图改变
• 低血糖。

2.9.2. B组——泼尼松

- 难以控制的高血压