Сравнительное исследование использования бета-блокатора и перорального кортикостероида при лечении детской гемангиомы

1. Введение Инфантильная гемангиома (ИГ) является наиболее распространенной сосудистой опухолью младенческого возраста и наиболее частым доброкачественным новообразованием. В 1996 году «Международное общество по изучению сосудистых аномалий» определило рекомендации по диагностике и лечению сосудистых аномалий. Гемангиома является одной из многих сосудистых опухолей, которые были классифицированы. Клинически он имеет четко определенные характеристики и естественное течение, разделенное на три фазы. Пролиферативная фаза представляет собой начальную фазу роста через гиперплазию и гипертрофию, за которой следует фаза спонтанной регрессии, называемая фазой инволюции. Завернутая фаза представляет собой заключительную фазу без биологической активности; однако это не обязательно соответствует полному исчезновению опухоли после ее замещения фиброзно-жировой тканью. IH поражает одного из каждых 10–20 младенцев европеоидной расы. Существует предрасположенность к женщинам в соотношении от 3: 1 до 5: 1, более высокая заболеваемость у недоношенных детей, у новорожденных с низкой массой тела при рождении, у тех, чья беременность сопровождалась плацентарными аномалиями и у новорожденных от матерей с многоплодной беременностью. От пятидесяти до шестидесяти процентов ИГ поражают область головы и шеи.

   В пролиферативной фазе опухоль может достигать значительных размеров и в зависимости от локализации и близости к жизненно важным структурам может привести к обструкции или инвазии органов. Это вызовет функциональную проблему и даже создаст угрозу жизни младенца. Существует различная частота местных осложнений, таких как некроз, повторяющиеся изъязвления, кровотечения и инфекции, помимо системных осложнений, таких как коагулопатия и сердечная недостаточность с высоким выбросом.

   После инволюции ИГ могут оставлять шрамы или контурные деформации, приводящие к деформациям и, в конечном итоге, к психологическим повреждениям. Лечение ИГ показано примерно в 10–20% случаев. Среди показаний к лечению можно выделить две группы: пациенты с абсолютными показаниями и пациенты с относительными показаниями к лечению. Абсолютные или неотложные показания включают функциональные или опасные для жизни ситуации, такие как обструкция дыхательных путей, нарушение зрения, застойная сердечная недостаточность, проблемы с печенью и коагуляцией.

   Относительными показаниями считаются: случаи крупных и обезображивающих гемангиом лица; места, которые могут привести к деформации и/или необратимому рубцу (нос, ухо, губа, межбровная область); обширные гемангиомы лица, в основном при наличии кожных повреждений (вероятнее рубцовых); местные осложнения, такие как изъязвление, инфекция и кровотечение, а также небольшие гемангиомы на открытых участках (руки и лицо), в основном на ножке из-за легкости удаления.

   Методы лечения варьируются в зависимости от распространенности, локализации, наличия осложнений и фазы развития. Возможна комбинация различных методов лечения.

   В случаях относительных показаний хирургическое лечение в основном показано для поражений в растущих областях с потенциалом обезображивания. В остальных случаях фармакологическая терапия является рутинной. Наиболее часто используемым вариантом является преднизолон, системный кортикостероид, вводимый перорально. Терапевтический ответ на кортикостероиды вариабелен, и показатели его эффективности колеблются от 30 до 84%. Возможны явно эффективные ответы или просто снижение скорости роста поражения. Эффективный ответ при наблюдении наступает в среднем через неделю после начала применения лекарства. Часто возникают побочные эффекты, наиболее распространенными из которых являются кушингоидный вид, изменения личности, гипертония, желудочно-кишечные расстройства, снижение скорости роста и окружности головы и увеличение веса.

   В случаях отсутствия ответа на кортикостероид наиболее часто используемым препаратом в качестве второй линии лечения является подкожный альфа-интерферон 2b. Несмотря на то, что это лекарство очень эффективно, оно имеет более высокий уровень побочных эффектов, из которых спастическая диплегия является наиболее опасной.

   Используются и другие препараты, такие как химиотерапевтические препараты и иммуномодуляторы. Тем не менее, опубликованные исследования охватывают небольшие казуистические исследования, без крупных популяционных исследований или долгосрочных наблюдений, которые оправдывали бы его рутинное использование.

   Недавно Léauté-Labrèze et al. сообщили об использовании бета-блокаторов (пропанолола) для лечения ИГ. Случайная находка значительного уменьшения объема гемангиом наблюдалась при использовании этого препарата в качестве антигипертензивного средства для лечения побочных эффектов, возникающих в результате применения системных кортикоидов при лечении детской гемангиомы. После введения бета-адреноблокатора наблюдалось значительное уменьшение объема опухоли в короткие сроки со стабильными результатами после окончания лечения, что свидетельствовало о преимуществах этого препарата в лечении опухолей. Другие авторы также сообщили об успешном применении препарата. Недавние первоначальные исследования показывают эффективность изолированного применения пропанолола, предполагая наличие специфических механизмов действия этого препарата.

   Бета-блокаторы используются у детей около 40 лет, с доказанной клинической безопасностью и отсутствием случаев смерти или сердечно-сосудистых заболеваний в результате их непосредственного применения. Уже хорошо известны побочные эффекты, такие как брадикардия и транзиторная гипотензия, требующие наблюдения с самого начала лечения. Кроме того, бета-блокаторы снижают липолиз, гликогенолиз и глюконеогенез, предрасполагая к гипогликемии. Его следует использовать с особым вниманием у новорожденных, у которых может развиться гипогликемия без медикаментозного лечения.

   Бета-блокаторы, а точнее пропанолол, появляются как еще один терапевтический вариант с очевидными хорошими результатами. Пока в литературе имеются лишь отдельные описания случаев и начальные протоколы применения этого препарата.

   Поражения, расположенные в шейно-лицевой области, с относительными показаниями к лечению, более восприимчивы к зрительному воздействию, причиняют дискомфорт пациенту и его семье, кроме возможности деформации растущих анатомических структур, что в конечном итоге перерастет в деформации. Наилучшее лечение в этих случаях является спорным: с одной стороны, возможность фармакологического лечения кортикостероидами с переменным успехом и значительными побочными эффектами; с другой стороны, консервативное/выжидательное лечение, другими словами, ожидание эволюции, ожидание полной спонтанной регрессии. Таким образом, препарат с заведомо уменьшенными побочными эффектами может быть хорошей альтернативой лечению, ускоряя инволюцию опухоли и позволяя быстро решить проблему по сравнению с ожидаемым поведением и традиционным фармакологическим лечением.

   В этом контексте предлагается оценить использование пропанолола при лечении ИГ, количественно определить его эффективность и безопасность при постоянном наблюдении и сравнить его с использованием пероральных кортикостероидов.

   В настоящем исследовании мы предлагаем оценку применения бета-блокаторов по сравнению с применением кортикостероидов у детей раннего возраста с ИГ в пролиферативной или инволюционной фазах, с показаниями для клинического лечения, не вызывающими тревогу и неотложными состояниями; иными словами, текущие относительные показания к лечению.

2. Пациенты и методы

Пациенты будут набираться в Instituto de Tratamento do Câncer Infantil (Itaci) - (Институт лечения детского рака) - ITACI - ICr-HCFMUSP и в отделении пластической хирургии, Hospital das Clinicas, Университет Сан-Паулу, после соответствия требованиям, включение и критерии исключения оцениваются и после подписания информированного согласия юридически ответственными сторонами.

2.1. Тип исследования См. подробную информацию ниже

2.2. Критерии соответствия: дети в возрасте до 2 лет обоего пола, носители клинически диагностированной инфантильной гемангиомы в пролиферативной или инволютивной фазах и относительные показания к лечению.

2.3. Критерии включения: см. ниже отдельный пункт

2.4. Критерии исключения: см. ниже отдельный пункт

2.5. Сбор данных

После включения в исследование пациенты будут подвергаться:

2.51. Сбор эпидемиологических данных о беременности, родах и семейном анамнезе;

2.5.2. Определение анатомического расположения и размеров гемангиомы путем прямых измерений и фотоисследования.

• Измеряется в сантиметрах по большей оси поражения и другой, перпендикулярной этой оси;
• Фотографические измерения с помощью измерительной ленты для справки по переднему и двустороннему профилю с помощью одной и той же фотокамеры, выполненные одним и тем же техником.

2.5.3. Детская клиническая оценка состояния здоровья до начала лечения, включающая следующие параметры наблюдения:

• Артериальное давление
• Частота сердцебиения
• Насыщение кислородом
• Вес и рост

2.5.4. Лабораторная оценка

• уровень глюкозы в крови
• полный анализ крови
• оценка функции почек

2.5.5. Специфическая кардиологическая оценка

• электрокардиография покоя
• эхокардиография
• ПА и профильная рентгенография грудной клетки

2.6. Клиническое лечение. Пациенты в группах A и B будут проходить лечение в течение начального 60-дневного периода, если только не будут созданы критерии для прекращения приема лекарств (пункт 2.9).

Общая продолжительность лечения будет определяться эффективным ответом на лечение. Эффективный ответ будет определяться как объемное уменьшение поражения.

2.6.1 Результат

Уменьшение громкости будет рассматриваться как эффективный ответ. Он будет оцениваться на основе прямых измерений и фотографического анализа, как указано в пункте 2.5.2.

Отсутствие эффективного ответа после начального 60-дневного периода будет рассматриваться как неэффективность лечения; Прием лекарств для пациентов группы А (пропанолол) будет приостановлен, а для пациентов группы В (преднизолон) будет назначен режим постепенного снижения дозы до прекращения приема лекарств.

2.7. Сопровождение во время лечения

В течение всего периода лечения пациенты будут периодически оцениваться, как описано ниже:

• Клинический контроль и меры контроля поражений:
• еженедельно в течение первых двух месяцев,
• два раза в неделю в последующие месяцы.

С учетом тех же параметров, полученных в пунктах 2.5.2 и 2.5.3.

• Ежемесячный лабораторный контроль до окончания лечения с учетом тех же показателей, полученных в п. 2.5.4,
• Электрокардиографическое исследование и эхокардиография в конце 60-дневного начального лечения.

2.8. Последующее наблюдение после завершения лечения

После прекращения лечения пациенты будут продолжать периодическое амбулаторное лечение, возвращаясь через 14 дней, 21 день, 1, 2 и 6 месяцев для оценки клинических параметров и размеров поражения.

Через шесть (6) месяцев после завершения лечения необходимо повторить электрокардиографию, эхокардиографию и рентгенографию грудной клетки.

2.9. Критерии прерывания лечения:

В случае появления показаний к приостановке лечения пациент исключается из исследования и продолжает лечение в соответствии с рутинными показаниями группы.

2.9.1. Группа А - Пропранолол:

• Гипотензия ниже процентиля 90
• Брадикардия с частотой сердечных сокращений ниже 90-го процентиля.
• Бронхоспазм
• электрокардиографические изменения
• эхокардиографические изменения
• гипогликемия.

2.9.2. Группа B - Преднизолон

- Трудноконтролируемая артериальная гипертензия