Estudio Comparativo del Uso de Beta Bloqueador y Corticoide Oral en el Tratamiento del Hemangioma Infantil

1. Introducción El hemangioma infantil (HI) es el tumor vascular más frecuente de la infancia y la neoplasia benigna más frecuente. En 1996 la "Sociedad Internacional para el Estudio de las Anomalías Vasculares" ha definido las pautas para el diagnóstico y tratamiento de las anomalías vasculares. El hemangioma es uno de los muchos tumores vasculares que se clasificaron. Clínicamente presenta características bien definidas y una historia natural dividida en tres fases. La fase proliferativa representa una fase de crecimiento inicial a través de la hiperplasia y la hipertrofia, seguida de una fase de regresión espontánea llamada fase de involución. La fase involucionada representa una fase final sin más actividad biológica; sin embargo, no corresponde necesariamente a la desaparición completa del tumor una vez que se reemplaza por tejido fibroadiposo. La HI afecta a uno de cada 10 a 20 lactantes caucásicos. Existe predilección por el sexo femenino en una proporción de 3:1 a 5:1, mayor incidencia en prematuros, en recién nacidos con bajo peso al nacer, en aquellos cuyo embarazo presentó anomalías placentarias y en recién nacidos de madres con embarazos múltiples. Del cincuenta al sesenta por ciento de los HI afectan el área de la cabeza y el cuello.

   En la fase proliferativa el tumor puede alcanzar dimensiones considerables y dependiendo de su localización y proximidad a estructuras vitales puede resultar en la obstrucción o invasión de órganos. Esto causaría un problema funcional e incluso impondría una amenaza para la vida del bebé. Existe una incidencia variable de complicaciones locales como necrosis, ulceraciones de repetición, sangrado e infecciones, además de complicaciones sistémicas como coagulopatía e insuficiencia cardiaca de alto gasto.

   Después de la involución, los HI pueden dejar cicatrices o deformidades en el contorno que resultan en deformidades y eventuales daños psicológicos. El tratamiento de los HI está indicado para aproximadamente el 10 al 20% de los casos. Se pueden definir dos grupos entre las indicaciones de tratamiento: pacientes con indicación absoluta y pacientes con indicación relativa de tratamiento. Las indicaciones absolutas o de emergencia comprenden situaciones que amenazan la función o la vida, tales como obstrucción de las vías respiratorias, obstrucción de la visión, insuficiencia cardíaca congestiva, problemas hepáticos y de coagulación.

   Se consideran indicaciones relativas: casos de hemangiomas faciales grandes y desfigurantes; lugares que pueden resultar en una deformidad y/o cicatriz permanente (nariz, oído, labio, área glabelar); hemangiomas faciales extensos, principalmente cuando hay daño dérmico (más probable a cicatrizar); complicaciones locales como ulceración, infección y sangrado así como pequeños hemangiomas en zonas expuestas (manos y cara), principalmente si son pedunculados por su facilidad de extirpación.

   Las modalidades de tratamiento varían según la extensión, localización, presencia de complicaciones y fase evolutiva. Es posible una combinación de varios tratamientos.

   En casos de indicación relativa, el tratamiento quirúrgico está indicado principalmente para lesiones en áreas de crecimiento con potencial desfigurante. Para los demás casos, la terapia farmacológica está siendo la rutina. La opción más utilizada es la prednisona, un corticoesteroide sistémico administrado por vía oral. La respuesta terapéutica a los corticosteroides es variable y sus tasas de efectividad fluctúan entre 30 a 84%. Son posibles respuestas claramente eficaces o simplemente una reducción de la tasa de crecimiento de la lesión. La respuesta efectiva, cuando se observa, ocurre en promedio una semana después del inicio del uso de la medicación. Los efectos secundarios son frecuentes, siendo los más comunes el aspecto cushingoide, alteraciones de la personalidad, hipertensión, trastornos gastrointestinales, disminución de la velocidad de crecimiento y del perímetro cefálico y aumento de peso.

   Para los casos sin respuesta al corticosteroide, el fármaco más utilizado como segunda línea de tratamiento es el interferón alfa 2b subcutáneo. A pesar de ser muy efectivo, este medicamento presenta una mayor tasa de efectos secundarios, siendo la diplejía espástica la más temible.

   Se están utilizando otros fármacos, como fármacos quimioterápicos e inmunomoduladores. Sin embargo, los estudios publicados cubren pequeñas casuísticas, sin grandes estudios poblacionales ni seguimiento a largo plazo que justifiquen su uso rutinario.

   Recientemente, Léauté-Labrèze et al. informaron el uso de bloqueadores beta (propanolol) para el tratamiento de HI. El hallazgo casual de una reducción significativa en el volumen de los hemangiomas se observó cuando este fármaco se utilizó como antihipertensivo para el tratamiento de los efectos secundarios derivados del uso de corticoides sistémicos en el tratamiento del hemangioma infantil. Se observó una reducción significativa del volumen tumoral después de la introducción del betabloqueante, en un corto período de tiempo, con resultados estables después del final del tratamiento, lo que sugería evidencias de los beneficios de este fármaco en el tratamiento tumoral. Otros autores también relataron el uso exitoso de la medicación. Recientes estudios iniciales muestran la efectividad del uso aislado de propanolol, sugiriendo la presencia de mecanismos de acción específicos para este medicamento.

   Los bloqueadores beta se utilizan en niños desde hace aproximadamente 40 años, con seguridad clínica comprobada y sin casos de muerte o enfermedad cardiovascular derivados de su uso directo. Los efectos secundarios ya están bien establecidos, como la bradicardia y la hipotensión transitoria, que requieren un seguimiento desde el inicio del tratamiento. Además, los betabloqueantes reducen la lipólisis, la glucogenólisis y la gluconeogénesis, predisponiendo a la hipoglucemia. Debe utilizarse con especial atención en neonatos, que pueden presentar hipoglucemia sin medicación.

   Los bloqueadores beta, y más concretamente el propanolol, aparecen como una opción terapéutica más con aparentes buenos resultados. Hasta el momento en la literatura solo existen algunos reportes de casos y protocolos iniciales sobre el uso de este medicamento.

   Las lesiones localizadas en la región cervicofacial con relativa indicación de tratamiento son más susceptibles a la exposición visual, causando molestias al paciente y familiares, además de la posibilidad de distorsión de estructuras anatómicas en crecimiento que eventualmente evolucionarán a deformidades. El mejor manejo de estos casos es discutible: por un lado, la posibilidad de tratamiento farmacológico con corticoides con una tasa de éxito variable y efectos secundarios significativos; por otro lado el tratamiento conservador/expectante, es decir, esperar la evolución, esperar una regresión espontánea completa. Por lo tanto, un fármaco con efectos secundarios conocidos reducidos podría ser una buena alternativa de tratamiento, acelerando la involución tumoral y permitiendo una rápida solución del problema en comparación con la conducta esperada y con el tratamiento farmacológico convencional.

   En este contexto, la propuesta es evaluar el uso de propanolol en el tratamiento de la HI, cuantificando su eficacia y seguridad bajo seguimiento continuo y comparándolo con el uso de corticoides orales.

   En el presente estudio proponemos la evaluación del uso de betabloqueantes en comparación con el uso de corticoides en lactantes con HI en fase proliferativa o involutiva, con indicación de tratamiento clínico, y que no son alarmantes ni urgentes; es decir, las indicaciones relativas actuales de tratamiento.

2. Pacientes y métodos

Los pacientes van a ser reclutados en el Instituto de Tratamento do Câncer Infantil (Itaci) - (Instituto de Tratamiento del Cáncer Infantil) - ITACI - ICr-HCFMUSP y la División de Cirugía Plástica, Hospital das Clinicas, Universidad de Sao Paulo, una vez elegibilidad, inclusión y se evalúan los criterios de exclusión y después de la firma del consentimiento informado por parte de las partes legalmente responsables.

2.1. Tipo de estudio Ver información detallada a continuación

2.2. Elegibilidad: Lactantes con edades hasta 2 años, de ambos sexos, portadores de hemangioma infantil clínicamente diagnosticado en fases proliferativa o involutiva y relativa indicación de tratamiento.

2.3. Criterios de inclusión: ver a continuación en un artículo separado

2.4. Criterios de exclusión: ver a continuación en un artículo separado

2.5. Recopilación de datos

Una vez incluidos en el estudio, los pacientes van a estar sujetos a:

2.51. Recopilación de datos epidemiológicos sobre embarazo, parto y antecedentes familiares;

2.5.2. Determinación de la localización anatómica y dimensiones del hemangioma mediante mediciones directas y estudio fotográfico.

• Medidas en centímetros sobre el eje mayor de la lesión y otro perpendicular a este eje;
• Medidas fotográficas con cinta métrica para referencia en posiciones de perfil anterior y bilateral con la misma cámara de fotos y obtenidas por el mismo técnico.

2.5.3. Valoración clínica pediátrica de las condiciones de salud previa al inicio del tratamiento, que comprende los siguientes parámetros de seguimiento:

• Presión arterial
• Ritmo cardiaco
• Saturación de oxígeno
• Peso y altura

2.5.4. Evaluación de laboratorio

• niveles de glucosa en sangre
• hemograma completo
• evaluación de la función renal

2.5.5. Valoración cardiaca específica

• electrocardiografía en reposo
• ecocardiografía
• Radiografía torácica PA y de perfil

2.6. Tratamiento Clínico Los pacientes de los Grupos A y B serán sometidos a tratamiento por un período inicial de 60 días, salvo que existan criterios de suspensión de medicación (ítem 2.9).

La duración total del tratamiento estará determinada por la respuesta efectiva al tratamiento. La respuesta efectiva se va a definir como una reducción volumétrica de la lesión.

2.6.1 Resultado

La reducción del volumen se considerará una respuesta eficaz. Será evaluado con base en la medición directa y análisis fotográfico, conforme mencionado en el ítem 2.5.2.

La ausencia de respuesta efectiva después del periodo inicial de 60 días se va a considerar como fracaso del tratamiento; A los pacientes del grupo A (propanolol) se les va a suspender la medicación y a los pacientes del grupo B (prednisona) se les va a iniciar una pauta de reducción progresiva de dosis hasta la suspensión de la medicación.

2.7. Seguimiento durante el tratamiento

Durante todo el período de tratamiento, los pacientes serán evaluados periódicamente como se describe a continuación:

• Control clínico y control de las medidas de las lesiones:
• semanalmente en los dos primeros meses,
• dos veces por semana en los meses siguientes.

Considerando los mismos parámetros obtenidos en los ítems 2.5.2 y 2.5.3

• Control de laboratorio mensual hasta el final del tratamiento considerando los mismos parámetros obtenidos en el ítem 2.5.4,
• Examen electrocardiográfico y ecocardiográfico al final del tratamiento inicial de 60 días.

2.8. Seguimiento después de la conclusión del tratamiento

Luego de la suspensión del tratamiento, los pacientes van a mantener un tratamiento ambulatorio periódico regresando a los 14 días, 21 días, 1, 2 y 6 meses para evaluación de parámetros clínicos y dimensiones de la lesión.

Seis (6) meses después de la finalización del tratamiento, se repetirá el electrocardiograma, el ecocardiograma y la radiografía de tórax.

2.9. Criterios para la interrupción del tratamiento:

En caso de indicación de suspensión del tratamiento, el paciente será excluido del estudio y seguirá un tratamiento según las indicaciones habituales del grupo.

2.9.1. Grupo A - Propranolol:

• Hipotensión por debajo del percentil 90
• Bradicardia con frecuencia cardíaca por debajo del percentil 90
• broncoespasmo
• alteraciones electrocardiográficas
• alteraciones ecocardiográficas
• hipoglucemia

2.9.2. Grupo B - Prednisona

- Hipertensión de difícil control