Srovnávací studie použití betablokátoru a perorálního kortikosteroidu v léčbě dětského hemangiomu

1. Úvod Infantilní hemangiom (IH) je nejčastějším vaskulárním nádorem kojeneckého věku a nejčastějším benigním novotvarem. V roce 1996 „Mezinárodní společnost pro studium vaskulárních anomálií“ definovala směrnice pro diagnostiku a léčbu vaskulárních anomálií. Hemangiom je jedním z mnoha vaskulárních nádorů, které byly klasifikovány. Klinicky představuje dobře definované charakteristiky a přirozenou historii rozdělenou do tří fází. Proliferativní fáze představuje počáteční fázi růstu prostřednictvím hyperplazie a hypertrofie, po které následuje fáze spontánní regrese nazývaná fáze involuce. Evolventní fáze představuje konečnou fázi bez další biologické aktivity; nemusí však nutně odpovídat úplnému vymizení nádoru, jakmile dojde k jeho nahrazení tukovou tkání. IH postihuje jedno z 10 až 20 kavkazských kojenců. Existuje predilekce pro ženy v poměru 3:1 až 5:1, vyšší výskyt u předčasně narozených dětí, u novorozenců s nízkou porodní hmotností, u těch, jejichž těhotenství představovalo anomálie placenty a u novorozenců matek s vícečetným těhotenstvím. Padesát až šedesát procent IH postihuje oblast hlavy a krku.

   V proliferativní fázi může nádor dosáhnout značných rozměrů a v závislosti na jeho umístění a blízkosti vitálních struktur může vést k obstrukci nebo invazi orgánů. To by způsobilo funkční problém a dokonce by ohrozilo život dítěte. Existuje variabilní výskyt lokálních komplikací, jako jsou nekrózy, opakované ulcerace, krvácení a infekce, kromě systémových komplikací, jako je koagulopatie a srdeční selhání s vysokým výdejem.

   Po involuci mohou IH zanechat jizvy nebo obrysové deformity, které mají za následek deformace a případné psychické poškození. Léčba IH je indikována přibližně u 10 až 20 % případů. Mezi indikacemi léčby lze definovat dvě skupiny: pacienty s absolutní indikací a pacienty s relativní indikací k léčbě. Absolutní nebo nouzové indikace zahrnují funkce nebo život ohrožující situace, jako je obstrukce dýchacích cest, obstrukce vidění, městnavé srdeční selhání, jaterní a koagulační problémy.

   Za relativní indikace se považují: případy velkých a znetvořujících hemangiomů obličeje; místa, která mohou mít za následek deformaci a/nebo trvalou jizvu (nos, ucho, ret, glabelární oblast); rozsáhlé hemangiomy obličeje, zejména při poškození kůže (pravděpodobnější zjizvení); lokální komplikace, jako je ulcerace, infekce a krvácení, stejně jako malé hemangiomy v exponovaných oblastech (ruce a obličej), zejména pokud jsou stopkaté kvůli snadné excizi.

   Způsoby léčby se liší podle rozšíření, lokalizace, přítomnosti komplikací a evoluční fáze. Je možná kombinace různých ošetření.

   V případech relativní indikace je chirurgická léčba většinou indikována u lézí v rostoucích oblastech s disfigurujícím potenciálem. V ostatních případech je farmakologická léčba rutinou. Nejčastěji používanou možností je prednison, systémový kortikosteroid podávaný perorálně. Terapeutická odpověď na kortikosteroidy je variabilní a její účinnost kolísá mezi 30 až 84 %. Jsou možné jasně účinné reakce nebo pouze snížení rychlosti růstu léze. Účinná odpověď, pokud je pozorována, nastává v průměru týden po začátku užívání léků. Nežádoucí účinky jsou časté, nejčastěji cushingoidní vzhled, změny osobnosti, hypertenze, gastrointestinální poruchy, snížení rychlosti růstu a obvodu hlavy a přibývání na váze.

   U případů bez odezvy na kortikosteroid je nejčastěji používaným lékem jako druhá léčebná linie subkutánní alfa-interferon 2b. Navzdory tomu, že je velmi účinný, tento lék představuje vyšší míru vedlejších účinků a spastická diplegie je nejstrašnější.

   Používají se další léky, jako jsou chemoterapeutika a imunomodulátory. Publikované studie však pokrývají malé kazuistiky, bez velkých populačních studií nebo dlouhodobého sledování, které by ospravedlnily jeho rutinní použití.

   Nedávno Léauté-Labrèze et al. uvedli použití betablokátorů (propanolol) pro léčbu IH. Náhodný nález signifikantní redukce objemu hemangiomů byl pozorován při použití tohoto léku jako antihypertenziva k léčbě nežádoucích účinků vyplývajících z použití systémových kortikoidů v léčbě infantilního hemangiomu. Po zavedení betablokátoru bylo v krátké době pozorováno výrazné zmenšení objemu nádoru se stabilními výsledky po ukončení léčby, což svědčí o přínosech tohoto léku v léčbě nádorů. O úspěšném užívání léku informovali i další autoři. Nedávné počáteční studie ukazují účinnost izolovaného použití propanololu, což naznačuje přítomnost specifických mechanismů účinku tohoto léku.

   Betablokátory se u dětí používají přibližně 40 let, s prokázanou klinickou bezpečností a bez případů úmrtí nebo kardiovaskulárních onemocnění v důsledku jejich přímého použití. Nežádoucí účinky jsou již dobře známé, jako je bradykardie a přechodná hypotenze, které vyžadují sledování od začátku léčby. Kromě toho betablokátory snižují lipolýzu, glykogenolýzu a glukoneogenezi, což je predisponující k hypoglykémii. Se zvláštní pozorností se musí používat u novorozenců, kteří mohou mít hypoglykémii bez léků.

   Betablokátory, přesněji propanolol, se jeví jako další terapeutická možnost se zjevně dobrými výsledky. V literatuře jsou zatím jen některé kazuistiky a počáteční protokoly o použití tohoto léku.

   Léze lokalizované v cervikofaciální oblasti s relativní indikací k léčbě jsou náchylnější k ozáření zraku a způsobují nepohodlí pacientovi a rodině, kromě možnosti deformace rostoucích anatomických struktur, které se nakonec vyvinou v deformity. Nejlepší léčba pro tyto případy je diskutabilní: na jedné straně možnost farmakologické léčby kortikosteroidy s proměnlivou úspěšností a významnými vedlejšími účinky; na druhé straně konzervativní/expektivní léčba, jinými slovy, čekání na evoluci, očekávání úplné spontánní regrese. Lék se známými sníženými vedlejšími účinky by tedy mohl být dobrou alternativou léčby, urychlující involuci nádoru a umožňující rychlé řešení problému ve srovnání s očekávaným chováním a konvenční farmakologickou léčbou.

   V této souvislosti se navrhuje posoudit použití propanololu při léčbě IH, kvantifikovat jeho účinnost a bezpečnost za nepřetržitého sledování a porovnat jej s užíváním perorálních kortikosteroidů.

   V této studii navrhujeme zhodnocení použití betablokátorů ve srovnání s použitím kortikosteroidů u kojenců s IH v proliferativní nebo involuční fázi, s indikací ke klinické léčbě, které nejsou alarmující ani urgentní; jinými slovy současné relativní indikace léčby.

2. Pacienti a metody

Pacienti budou náborováni v Instituto de Tratamento do Câncer Infantil (Itaci) - (Infantile Cancer Treatment Institute) - ITACI - ICr-HCFMUSP a Divize plastické chirurgie, Hospital das Clinicas, University of Sao Paulo, jakmile budou způsobilí, zařazení a vylučovací kritéria jsou posouzena a po podpisu informovaného souhlasu právně odpovědnými stranami.

2.1. Typ studie Viz podrobné informace níže

2.2. Způsobilost: Kojenci ve věku do 2 let, obou pohlaví, nositelé klinicky diagnostikovaného infantilního hemangiomu v proliferativní nebo involutivní fázi a relativní indikace léčby.

2.3. Kritéria zahrnutí: viz samostatná položka níže

2.4. Kritéria vyloučení: viz samostatná položka níže

2.5. Sběr dat

Po zařazení do studie budou pacienti podléhat:

2.51. Shromažďování epidemiologických údajů týkajících se těhotenství, porodu a rodinné anamnézy;

2.5.2. Určení anatomické lokalizace a rozměrů hemangiomu přímým měřením a fotografickou studií.

• Míry v centimetrech na větší ose léze a další kolmé na tuto osu;
• Fotografická měření s měřicí páskou pro srovnání na předních a oboustranných pozicích profilu se stejným fotoaparátem a získané stejným technikem.

2.5.3. Pediatrické klinické hodnocení zdravotního stavu před zahájením léčby, zahrnující následující parametry sledování:

• Krevní tlak
• Tepová frekvence
• Nasycení kyslíkem
• Hmotnost a výška

2.5.4. Laboratorní posouzení

• hladiny glukózy v krvi
• kompletní krevní obraz
• hodnocení funkce ledvin

2.5.5. Specifické vyšetření srdce

• klidová elektrokardiografie
• echokardiografie
• PA a profilová radiografie hrudníku

2.6. Klinická léčba Pacienti ve skupinách A a B podstoupí léčbu po počáteční 60denní období, pokud nejsou splněna kritéria pro pozastavení medikace (bod 2.9).

Celková délka léčby bude určena účinnou odpovědí na léčbu. Efektivní odpověď bude definována jako objemová redukce léze.

2.6.1 Výsledek

Snížení objemu bude považováno za účinnou reakci. Bude vyhodnocena na základě přímého měření a fotografické analýzy, jak je uvedeno v bodě 2.5.2.

Absence účinné odpovědi po počátečním 60denním období bude považována za selhání léčby; Léčba pacientů skupiny A (propanolol) bude pozastavena a pacienti skupiny B (prednison) začnou s progresivním režimem snižování dávky až do přerušení léčby.

2.7. Sledujte během léčby

Během celého období léčby budou pacienti pravidelně hodnoceni, jak je popsáno níže:

• Klinická kontrola a léze měří kontrolu:
• týdně v prvních dvou měsících,
• v následujících měsících dvakrát týdně.

S ohledem na stejné parametry získané v bodech 2.5.2 a 2.5.3

• Měsíční laboratorní kontrola až do konce léčby s ohledem na stejné parametry jako v bodě 2.5.4,
• Elektrokardiografické vyšetření a echokardiografie na konci 60denní úvodní léčby.

2.8. Sledování po ukončení léčby

Po přerušení léčby budou pacienti pokračovat v periodické ambulantní léčbě s návratem po 14 dnech, 21 dnech, 1, 2 a 6 měsících pro hodnocení klinických parametrů a rozměrů lézí.

Šest (6) měsíců po ukončení léčby se bude opakovat elektrokardiografie, echokardiografie a rentgen hrudníku.

2.9. Kritéria pro přerušení léčby:

V případě indikace k přerušení léčby bude pacient ze studie vyloučen a bude pokračovat v léčbě podle rutinních indikací skupiny.

2.9.1. Skupina A - Propranolol:

• Hypotenze pod percentilem 90
• Bradykardie se srdeční frekvencí pod percentilem 90
• Bronchospasmus
• elektrokardiografické změny
• echokardiografické změny
• hypoglykémie.

2.9.2. Skupina B - Prednison

- Obtížně kontrolovatelná hypertenze