Badanie porównawcze stosowania beta-adrenolityków i doustnych kortykosteroidów w leczeniu naczyniaka krwionośnego niemowlęcego

1. Wprowadzenie Naczyniak krwionośny niemowlęcy (IH) jest najczęstszym nowotworem naczyniowym wieku niemowlęcego i najczęstszym nowotworem łagodnym. W 1996 roku „International Society for the Study of Vascular Anomalies” określiło wytyczne dotyczące diagnostyki i leczenia anomalii naczyniowych. Naczyniak krwionośny jest jednym z wielu sklasyfikowanych nowotworów naczyniowych. Klinicznie ma dobrze określone cechy i historię naturalną podzieloną na trzy fazy. Faza proliferacyjna reprezentuje początkową fazę wzrostu poprzez hiperplazję i hipertrofię, po której następuje spontaniczna faza regresji zwana fazą ewolucji. Faza ewolucji reprezentuje końcową fazę bez aktywności biologicznej; jednak niekoniecznie odpowiada to całkowitemu zniknięciu guza po zastąpieniu go tkanką włóknisto-tłuszczową. IH dotyka jedno na 10 do 20 noworodków rasy kaukaskiej. Predylekcja dotyczy dziewczynek w stosunku 3:1 do 5:1, częściej występuje u wcześniaków, noworodków z niską masą urodzeniową, u których ciąża wykazywała wady łożyska i u noworodków matek z ciążą mnogą. Pięćdziesiąt do sześćdziesięciu procent IH dotyczy obszaru głowy i szyi.

   W fazie proliferacyjnej guz może osiągać znaczne rozmiary iw zależności od lokalizacji i bliskości ważnych dla życia struktur może powodować niedrożność lub naciekanie narządów. Spowodowałoby to problem funkcjonalny, a nawet stwarzałoby zagrożenie dla życia niemowlęcia. Istnieje zmienna częstość występowania powikłań miejscowych, takich jak martwica, powtarzające się owrzodzenia, krwawienia i infekcje, poza powikłaniami ogólnoustrojowymi, takimi jak koagulopatia i niewydolność serca z dużą pojemnością minutową.

   Po inwolucji IH mogą pozostawiać blizny lub deformacje konturów, powodując deformacje i ewentualne uszkodzenia psychiczne. Leczenie IH jest wskazane w około 10 do 20% przypadków. Wśród wskazań do leczenia można wyróżnić dwie grupy: pacjentów ze wskazaniem bezwzględnym oraz pacjentów ze wskazaniem względnym do leczenia. Wskazania bezwzględne lub nagłe obejmują sytuacje zagrażające funkcji lub życiu, takie jak niedrożność dróg oddechowych, niedrożność widzenia, zastoinowa niewydolność serca, problemy z wątrobą i układem krzepnięcia.

   Za wskazania względne uważa się: przypadki dużych i zniekształcających naczyniaków krwionośnych twarzy; miejsca, które mogą skutkować deformacją i/lub trwałą blizną (nos, ucho, warga, okolice gładzizny); rozległe naczyniaki krwionośne twarzy, głównie w przypadku uszkodzenia skóry (bardziej prawdopodobne blizny); powikłania miejscowe, takie jak owrzodzenia, infekcje i krwawienia oraz małe naczyniaki krwionośne w miejscach odsłoniętych (ręce i twarz), głównie w przypadku uszypułowanych ze względu na łatwość ich wycięcia.

   Sposoby leczenia różnią się w zależności od rozległości, umiejscowienia, obecności powikłań i fazy ewolucyjnej. Możliwe jest połączenie różnych zabiegów.

   We wskazaniach względnych leczenie operacyjne jest wskazane przede wszystkim w przypadku zmian w obszarach wzrostu o potencjale szpecącym. W pozostałych przypadkach leczenie farmakologiczne jest rutyną. Najczęściej stosowaną opcją jest prednizon, ogólnoustrojowy kortykosteroid podawany doustnie. Odpowiedź terapeutyczna na kortykosteroidy jest zmienna, a wskaźniki skuteczności wahają się od 30 do 84%. Możliwe są wyraźnie skuteczne odpowiedzi lub tylko zmniejszenie tempa wzrostu zmiany. Skuteczna odpowiedź, gdy jest obserwowana, pojawia się średnio po tygodniu od rozpoczęcia stosowania leku. Częste są działania niepożądane, wśród których najczęstsze to cushingoidalny wygląd, zmiany osobowości, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zmniejszenie tempa wzrostu i obwodu głowy oraz przyrost masy ciała.

   W przypadkach braku odpowiedzi na kortykosteroid najczęściej stosowanym lekiem drugiego rzutu jest podskórny alfa-interferon 2b. Pomimo tego, że jest bardzo skuteczny, lek ten wykazuje większą częstość działań niepożądanych, wśród których najbardziej przerażająca jest spastyczna diplegia.

   Stosowane są inne leki, takie jak leki chemioterapeutyczne i immunomodulatory. Jednak opublikowane badania obejmują małe kazuistyki, bez wielkich badań populacyjnych lub długoterminowych obserwacji, które uzasadniałyby jego rutynowe stosowanie.

   Ostatnio Léauté-Labrèze i in. zgłosili stosowanie beta-blokerów (propanololu) w leczeniu IH. Przypadkowe stwierdzenie znacznego zmniejszenia objętości naczyniaków krwionośnych zaobserwowano, gdy lek ten stosowano jako lek przeciwnadciśnieniowy w leczeniu skutków ubocznych wynikających ze stosowania ogólnoustrojowych kortykoidów w leczeniu naczyniaka niemowlęcego. Po wprowadzeniu beta-adrenolityka zaobserwowano istotne zmniejszenie objętości guza, w krótkim czasie, ze stabilnymi wynikami po zakończeniu leczenia, co świadczy o korzyściach tego leku w leczeniu guza. Inni autorzy również informowali o skutecznym stosowaniu leku. Ostatnie wstępne badania wykazują skuteczność izolowanego stosowania propanololu, sugerując obecność swoistych mechanizmów działania tego leku.

   Beta-adrenolityki są stosowane u dzieci od około 40 lat, z udowodnionym bezpieczeństwem klinicznym i brakiem przypadków zgonów lub chorób układu krążenia wynikających z ich bezpośredniego stosowania. Działania niepożądane są już dobrze ugruntowane, takie jak bradykardia i przejściowe niedociśnienie, wymagające monitorowania od początku leczenia. Poza tym beta-blokery zmniejszają lipolizę, glikogenolizę i glukoneogenezę, predysponując do hipoglikemii. Należy go stosować ze szczególną ostrożnością u noworodków, u których bez leków może wystąpić hipoglikemia.

   Beta-blokery, a dokładniej propanolol, pojawiają się jako jeszcze jedna opcja terapeutyczna z pozornie dobrymi wynikami. Do tej pory w literaturze istnieje tylko kilka opisów przypadków i wstępnych protokołów dotyczących stosowania tego leku.

   Zmiany zlokalizowane w okolicy szyjno-twarzowej ze względnymi wskazaniami do leczenia są bardziej podatne na ekspozycję wizualną, powodując dyskomfort pacjenta i rodziny, poza możliwością zniekształcenia rosnących struktur anatomicznych, które ostatecznie przekształcą się w deformacje. Najlepsze postępowanie w tych przypadkach jest dyskusyjne: z jednej strony możliwość leczenia farmakologicznego kortykosteroidami ze zmiennym odsetkiem powodzenia i znaczącymi skutkami ubocznymi; z drugiej strony leczenie konserwatywne/oczekujące, innymi słowy, czekanie na ewolucję, oczekiwanie całkowitej spontanicznej regresji. Dlatego lek o znanych zmniejszonych skutkach ubocznych mógłby być dobrą alternatywą leczenia, przyspieszającą inwolucję guza i pozwalającą na szybkie rozwiązanie problemu w porównaniu z oczekiwanym postępowaniem i konwencjonalnym leczeniem farmakologicznym.

   W tym kontekście proponuje się ocenę stosowania propanololu w leczeniu IH, ilościowe określenie jego skuteczności i bezpieczeństwa przy ciągłym monitorowaniu oraz porównanie go ze stosowaniem doustnych kortykosteroidów.

   W niniejszej pracy proponujemy ocenę stosowania beta-adrenolityków w porównaniu ze stosowaniem kortykosteroidów u niemowląt z IH w fazie proliferacyjnej lub ewolucyjnej, ze wskazaniem do leczenia klinicznego, które nie są alarmujące ani pilne; innymi słowy, aktualne względne wskazania do leczenia.

2. Pacjenci i metody

Pacjenci będą rekrutowani w Instituto de Tratamento do Câncer Infantil (Itaci) - (Instytut Leczenia Nowotworów Dziecięcych) - ITACI - ICr-HCFMUSP oraz Oddział Chirurgii Plastycznej, Hospital das Clinicas, University of Sao Paulo, po uzyskaniu kwalifikacji, włączenie i kryteria wykluczenia są oceniane i po podpisaniu świadomej zgody przez prawnie odpowiedzialne strony.

2.1. Rodzaj studiów Zobacz szczegółowe informacje poniżej

2.2. Kwalifikowalność: Niemowlęta w wieku do 2 lat, obojga płci, nosiciele klinicznie rozpoznanego naczyniaka krwionośnego niemowlęcego w fazie proliferacyjnej lub inwolucyjnej oraz względne wskazania do leczenia.

2.3. Kryteria włączenia: patrz poniżej w oddzielnej pozycji

2.4. Kryteria wykluczenia: patrz poniżej w oddzielnej pozycji

2.5. Zbieranie danych

Po włączeniu do badania pacjenci zostaną poddani:

2.51. Gromadzenie danych epidemiologicznych dotyczących ciąży, porodu i wywiadu rodzinnego;

2.5.2. Określenie anatomicznej lokalizacji i wymiarów naczyniaka krwionośnego poprzez bezpośrednie pomiary i badania fotograficzne.

• Miary w centymetrach na większej osi zmiany i innej prostopadłej do tej osi;
• Pomiary fotograficzne z taśmą mierniczą do celów referencyjnych w pozycjach profilu przedniego i obustronnego przy użyciu tego samego aparatu fotograficznego i wykonane przez tego samego technika.

2.5.3. Pediatryczna ocena kliniczna stanu zdrowia przed rozpoczęciem leczenia, obejmująca następujące parametry kontrolne:

• Ciśnienie krwi
• Tętno
• Nasycenie tlenem
• Waga i wzrost

2.5.4. Ocena laboratoryjna

• poziom glukozy we krwi
• pełna morfologia krwi
• ocena czynności nerek

2.5.5. Specyficzna ocena kardiologiczna

• elektrokardiografia spoczynkowa
• echokardiografia
• Rentgenogram PA i profilowy klatki piersiowej

2.6. Leczenie kliniczne Pacjenci z grup A i B będą poddani leczeniu przez początkowy okres 60 dni, chyba że wystąpią przesłanki zawieszenia przyjmowania leków (punkt 2.9).

Całkowita długość leczenia będzie uzależniona od skutecznej odpowiedzi na leczenie. Skuteczną odpowiedzią będzie zmniejszenie objętości zmiany.

2.6.1 Wynik

Zmniejszenie głośności będzie uważane za skuteczną reakcję. Zostanie oceniony na podstawie bezpośredniego pomiaru i analizy fotograficznej, o której mowa w punkcie 2.5.2.

Brak skutecznej odpowiedzi po początkowym 60-dniowym okresie będzie traktowany jako niepowodzenie leczenia; Zawieszone zostaną leki dla pacjentów z grupy A (propanolol), a pacjenci z grupy B (prednizon) rozpoczną stopniowe zmniejszanie dawki aż do zawieszenia leków.

2.7. Kontynuacja w trakcie leczenia

Podczas całego okresu leczenia pacjenci będą okresowo oceniani w sposób opisany poniżej:

• Kontrola kliniczna i kontrola pomiaru uszkodzeń:
• co tydzień przez pierwsze dwa miesiące,
• dwa razy w tygodniu w kolejnych miesiącach.

Biorąc pod uwagę te same parametry uzyskane w punktach 2.5.2 i 2.5.3

• Miesięczna kontrola laboratoryjna do końca leczenia z uwzględnieniem tych samych parametrów uzyskanych w punkcie 2.5.4,
• Badanie elektrokardiograficzne i echokardiografia pod koniec 60-dniowego leczenia wstępnego.

2.8. Kontrola po zakończeniu leczenia

Po wstrzymaniu leczenia pacjenci będą kontynuować okresowe leczenie ambulatoryjne powracające po 14 dniach, 21 dniach, 1, 2 i 6 miesiącach w celu oceny parametrów klinicznych i wymiarów zmiany.

Sześć (6) miesięcy po zakończeniu leczenia należy powtórzyć elektrokardiografię, echokardiografię i rtg klatki piersiowej.

2.9. Kryteria przerwania leczenia:

W przypadku wskazania do wstrzymania leczenia pacjent zostanie wykluczony z badania i poddany leczeniu zgodnie z rutynowymi wskazaniami grupy.

2.9.1. Grupa A - Propranolol:

• Niedociśnienie poniżej percentyla 90
• Bradykardia z częstością akcji serca poniżej 90 centyla
• skurcz oskrzeli
• zmiany elektrokardiograficzne
• zmiany echokardiograficzne
• hipoglikemia.

2.9.2. Grupa B - Prednizon

- Trudne do kontrolowania nadciśnienie