Studio comparativo dell'uso di beta-bloccanti e corticosteroidi orali nel trattamento dell'emangioma infantile

1. Introduzione L'emangioma infantile (IH) è il tumore vascolare infantile più comune e la neoplasia benigna più frequente. Nel 1996 la "Società Internazionale per lo Studio delle Anomalie Vascolari" ha definito le linee guida per la diagnosi e il trattamento delle anomalie vascolari. L'emangioma è uno dei tanti tumori vascolari che sono stati classificati. Clinicamente presenta caratteristiche ben definite e una storia naturale suddivisa in tre fasi. La fase proliferativa rappresenta una fase iniziale di crescita attraverso iperplasia e ipertrofia, seguita da una fase di regressione spontanea chiamata fase involutiva. La fase involuta rappresenta una fase finale senza più attività biologica; tuttavia, non corrisponde necessariamente alla completa scomparsa del tumore una volta che vi sia una sostituzione da parte del tessuto fibroadiposo. L'IH colpisce un lattante caucasico su 10-20. Vi è una predilezione per le femmine in proporzione da 3:1 a 5:1, una maggiore incidenza nei prematuri, nei neonati con basso peso alla nascita, in quelli la cui gravidanza ha presentato anomalie placentari e nei neonati da madri con gravidanze multiple. Dal cinquanta al sessanta percento dell'IH colpisce l'area della testa e del collo.

   Nella fase proliferativa il tumore può raggiungere dimensioni notevoli e, a seconda della sua localizzazione e vicinanza a strutture vitali, può determinare l'ostruzione o l'invasione di organi. Ciò causerebbe un problema funzionale e rappresenterebbe persino una minaccia per la vita del bambino. Vi è un'incidenza variabile di complicanze locali come necrosi, ulcerazioni ripetute, sanguinamento e infezioni, oltre alle complicanze sistemiche come la coagulopatia e l'insufficienza cardiaca ad alta gittata.

   Dopo l'involuzione, gli IH possono lasciare cicatrici o deformità del contorno con conseguenti deformità ed eventuali danni psicologici. Il trattamento delle IH è indicato per circa il 10-20% dei casi. Tra le indicazioni terapeutiche si possono definire due gruppi: pazienti con indicazione assoluta e pazienti con relativa indicazione terapeutica. Le indicazioni assolute o di emergenza comprendono situazioni di pericolo di vita o di funzionamento come ostruzione delle vie aeree, ostruzione della vista, insufficienza cardiaca congestizia, problemi epatici e di coagulazione.

   Sono considerate indicazioni relative: casi di emangiomi facciali grandi e deturpanti; sedi che possono provocare una deformità e/o una cicatrice permanente (naso, orecchio, labbro, area glabellare); emangiomi facciali estesi, soprattutto in presenza di danno dermico (più probabile cicatrice); complicanze locali quali ulcerazione, infezione e sanguinamento nonché piccoli emangiomi nelle zone esposte (mani e volto), soprattutto se peduncolati per la facilità di escissione.

   Le modalità di trattamento variano a seconda dell'estensione, della localizzazione, della presenza di complicanze e della fase evolutiva. È possibile una combinazione di vari trattamenti.

   Nei casi di relativa indicazione, il trattamento chirurgico è indicato principalmente per lesioni in aree in crescita con potenziale deturpante. Per gli altri casi la terapia farmacologica è di routine. L'opzione più utilizzata è il prednisone, un corticosteroide sistemico somministrato per via orale. La risposta terapeutica ai corticosteroidi è variabile e i suoi tassi di efficacia oscillano tra il 30 e l'84%. Sono possibili risposte chiaramente efficaci o solo una riduzione del tasso di crescita della lesione. La risposta efficace, quando osservata, si verifica in media una settimana dopo l'inizio dell'uso del farmaco. Gli effetti collaterali sono frequenti, essendo i più comuni l'aspetto cushingoide, alterazioni della personalità, ipertensione, disturbi gastrointestinali, diminuzione della velocità di crescita e della circonferenza della testa e aumento di peso.

   Per i casi senza risposta al corticosteroide, il farmaco più utilizzato come seconda linea di trattamento è l'interferone alfa 2b sottocutaneo. Nonostante sia molto efficace, questo farmaco presenta un più alto tasso di effetti collaterali, essendo la diplegia spastica la più temibile.

   Vengono utilizzati altri farmaci, come farmaci chemioterapici e immunomodulatori. Tuttavia, gli studi pubblicati coprono piccole casistiche, senza grandi studi sulla popolazione o follow-up a lungo termine per giustificarne l'uso di routine.

   Recentemente, Léauté-Labrèze et al. riportato l'uso di beta-bloccanti (propanololo) per il trattamento IH. La scoperta casuale di una significativa riduzione del volume degli emangiomi è stata osservata quando questo farmaco è stato utilizzato come antipertensivo per il trattamento degli effetti collaterali derivanti dall'uso di corticoidi sistemici nel trattamento dell'emangioma infantile. Dopo l'introduzione del beta-bloccante, in un breve periodo di tempo, è stata osservata una significativa riduzione del volume del tumore, con risultati stabili dopo la fine del trattamento, che hanno suggerito evidenze dei benefici di questo farmaco nel trattamento del tumore. Anche altri autori hanno riportato l'uso di successo del farmaco. Recenti studi iniziali mostrano l'efficacia dell'uso isolato del propanololo, suggerendo la presenza di meccanismi d'azione specifici per questo farmaco.

   I beta-bloccanti vengono utilizzati nei bambini da circa 40 anni, con comprovata sicurezza clinica e nessun caso di morte o malattia cardiovascolare derivante dal suo uso diretto. Gli effetti collaterali sono già ben consolidati, come la bradicardia e l'ipotensione transitoria, che richiedono un monitoraggio dall'inizio del trattamento. Inoltre, i beta-bloccanti riducono la lipolisi, la glicogenolisi e la gluconeogenesi, predisponendo all'ipoglicemia. Deve essere usato con particolare attenzione nei neonati, che possono presentare ipoglicemia senza farmaci.

   I beta-bloccanti, e più precisamente il propanololo, appaiono come un'altra opzione terapeutica con apparenti buoni risultati. Finora in letteratura sono presenti solo alcuni casi clinici e protocolli iniziali sull'uso di questo farmaco.

   Le lesioni localizzate sulla regione cervicofacciale con relativa indicazione al trattamento sono più suscettibili all'esposizione visiva, causando disagio al paziente e alla famiglia, oltre alla possibilità di distorsione delle strutture anatomiche in crescita che alla fine evolveranno in deformità. La migliore gestione di questi casi è discutibile: da un lato la possibilità di un trattamento farmacologico con corticosteroidi con un tasso di successo variabile e significativi effetti collaterali; dall'altro il trattamento conservativo/aspettativo, cioè in attesa dell'evoluzione, in attesa di una completa regressione spontanea. Pertanto, un farmaco con effetti collaterali noti ridotti potrebbe essere una buona alternativa di trattamento, accelerando l'involuzione del tumore e consentendo una rapida soluzione del problema rispetto alla condotta attesa e al trattamento farmacologico convenzionale.

   In questo contesto, la proposta è di valutare l'uso del propanololo nel trattamento dell'IH, quantificandone l'efficacia e la sicurezza sotto monitoraggio continuo e confrontandolo con l'uso del corticosteroide orale.

   Nel presente studio proponiamo la valutazione dell'uso dei betabloccanti rispetto all'uso dei corticosteroidi nei neonati con IH in fase proliferativa o involutiva, con indicazione al trattamento clinico, e che non sono allarmanti né urgenti; in altre parole, le attuali indicazioni relative al trattamento.

2. Pazienti e metodi

I pazienti verranno reclutati presso l'Instituto de Tratamento do Câncer Infantil (Itaci) - (Infantile Cancer Treatment Institute) - ITACI - ICr-HCFMUSP e la Divisione di Chirurgia Plastica, Hospital das Clinicas, Università di San Paolo, una volta che l'idoneità, l'inclusione e i criteri di esclusione sono valutati e dopo la firma del consenso informato da parte delle parti legalmente responsabili.

2.1. Tipo di studio Vedi informazioni dettagliate di seguito

2.2. Eleggibilità: Neonati di età fino a 2 anni, di entrambi i sessi, portatori di emangioma infantile clinicamente diagnosticato in fase proliferativa o involutiva e relativa indicazione al trattamento.

2.3. Criteri di inclusione: vedi sotto su voce separata

2.4. Criteri di esclusione: vedi sotto su voce separata

2.5. Raccolta di dati

Una volta inclusi nello studio, i pazienti saranno soggetti a:

2.51. Raccolta di dati epidemiologici relativi a gravidanza, parto e storia familiare;

2.5.2. Determinazione della sede anatomica e delle dimensioni dell'emangioma mediante misurazioni dirette e studio fotografico.

• Misure in centimetri sull'asse maggiore della lesione e un'altra perpendicolare a questo asse;
• Misure fotografiche con metro a nastro per riferimento sulle posizioni del profilo anteriore e bilaterale con la stessa macchina fotografica e ottenute dallo stesso tecnico.

2.5.3. Valutazione clinica pediatrica delle condizioni di salute prima dell'inizio del trattamento, comprendente i seguenti parametri di follow-up:

• Pressione sanguigna
• Frequenza cardiaca
• Saturazione di ossigeno
• Peso e altezza

2.5.4. Valutazione di laboratorio

• livelli di glucosio nel sangue
• emocromo completo
• valutazione della funzionalità renale

2.5.5. Valutazione cardiaca specifica

• elettrocardiografia a riposo
• ecocardiografia
• Radiografia toracica PA e di profilo

2.6. Trattamento clinico I pazienti dei gruppi A e B saranno sottoposti a trattamento per un periodo iniziale di 60 giorni, salvo in presenza di criteri per la sospensione del farmaco (punto 2.9).

La durata totale del trattamento sarà determinata dalla risposta efficace al trattamento. La risposta efficace sarà definita come una riduzione volumetrica della lesione.

2.6.1 Risultato

La riduzione del volume sarà considerata una risposta efficace. Sarà valutato sulla base di misurazioni dirette e analisi fotografiche, come indicato al punto 2.5.2.

L'assenza di una risposta efficace dopo il periodo iniziale di 60 giorni sarà considerata un fallimento del trattamento; I farmaci dei pazienti del gruppo A (propanololo) saranno sospesi ei pazienti del gruppo B (prednisone) inizieranno un regime di riduzione progressiva della dose fino alla sospensione del farmaco.

2.7. Follow-up durante il trattamento

Durante tutto il periodo di trattamento i pazienti saranno periodicamente valutati come descritto di seguito:

• Controllo clinico e controllo della misura delle lesioni:
• settimanale nei primi due mesi,
• due volte a settimana nei mesi successivi.

Considerando gli stessi parametri ottenuti ai punti 2.5.2 e 2.5.3

• Controllo di laboratorio mensile fino alla fine del trattamento considerando gli stessi parametri ottenuti al punto 2.5.4,
• Visita elettrocardiografica ed ecocardiografia al termine del trattamento iniziale di 60 giorni.

2.8. Follow-up dopo la conclusione del trattamento

Dopo la sospensione del trattamento, i pazienti manterranno un trattamento ambulatoriale periodico rientrando dopo 14 giorni, 21 giorni, 1, 2 e 6 mesi per la valutazione dei parametri clinici e delle dimensioni della lesione.

Sei (6) mesi dopo la conclusione del trattamento, l'elettrocardiografia, l'ecocardiografia e la radiografia del torace verranno ripetute.

2.9. Criteri per l'interruzione del trattamento:

In caso di indicazione alla sospensione del trattamento, il paziente sarà escluso dallo studio e seguirà un trattamento secondo le indicazioni di routine del gruppo.

2.9.1. Gruppo A - Propranololo:

• Ipotensione inferiore al percentile 90
• Bradicardia con frequenza cardiaca inferiore al percentile 90
• Broncospasmo
• alterazioni elettrocardiografiche
• alterazioni ecocardiografiche
• ipoglicemia.

2.9.2. Gruppo B - Prednisone

- Ipertensione difficile da controllare