Vertaileva tutkimus beetasalpaajan ja suun kautta otettavan kortikosteroidin käytöstä infantiilin hemangiooman hoidossa

1. Johdanto Infantiili hemangiooma (IH) on vauvaiän yleisin verisuonikasvain ja yleisin hyvänlaatuinen kasvain. Vuonna 1996 "International Society for Study of Vascular Anomalias" on määritellyt suuntaviivat verisuonihäiriöiden diagnosoimiseksi ja hoidolle. Hemangiooma on yksi monista verisuonikasvaimista, jotka luokiteltiin. Kliinisesti se esittelee hyvin määritellyt ominaisuudet ja luonnonhistorian, joka on jaettu kolmeen vaiheeseen. Proliferatiivinen vaihe edustaa kasvun alkuvaihetta hyperplasian ja hypertrofian kautta, jota seuraa spontaani regressiovaihe, jota kutsutaan involuutiovaiheeksi. Involuutoitu vaihe edustaa viimeistä vaihetta, jossa ei ole enää biologista aktiivisuutta; Se ei kuitenkaan välttämättä vastaa kasvaimen täydellistä häviämistä, kun se korvataan fibro-rasvakudoksella. IH:ta esiintyy joka 10–20 valkoihoisesta lapsesta. Naiset ovat suositeltavia suhteessa 3:1–5:1, suurempi ilmaantuvuus keskosilla, vastasyntyneillä, joilla on pieni syntymäpaino, niillä, joiden raskaudessa esiintyi istukan poikkeavuuksia ja monisikiöisten äitien vastasyntyneillä. 50-60 prosenttia IH:sta vaikuttaa pään ja kaulan alueelle.

   Proliferatiivisessa vaiheessa kasvain voi saavuttaa huomattavia mittasuhteita ja sijainnistaan ​​ja elintärkeiden rakenteiden läheisyydestä riippuen se voi johtaa elinten tukkeutumiseen tai tunkeutumiseen. Tämä aiheuttaisi toiminnallisia ongelmia ja jopa uhkaisi vauvan henkeä. Paikallisia komplikaatioita, kuten nekroosia, toistuvia haavaumia, verenvuotoa ja infektioita, esiintyy vaihtelevasti, lukuun ottamatta systeemisiä komplikaatioita, kuten koagulopatiaa ja sydämen vajaatoimintaa.

   Involution jälkeen IH:t voivat jättää arpia tai ääriviivojen epämuodostumia, mikä johtaa epämuodostumisiin ja mahdollisiin psyykkisiin vaurioihin. IH:n hoito on aiheellista noin 10-20 prosentissa tapauksista. Hoidon indikaatioiden joukossa voidaan määritellä kaksi ryhmää: potilaat, joilla on absoluuttinen indikaatio, ja potilaat, joilla on suhteellinen indikaatio. Absoluuttisiin tai hätätilanteisiin kuuluvat toiminta- tai hengenvaaralliset tilanteet, kuten hengitysteiden tukkeutuminen, näön tukkeutuminen, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, maksa- ja hyytymisongelmat.

   Seuraavia pidetään suhteellisina indikaatioina: tapaukset, joissa on suuria ja vääristäviä kasvojen hemangioomia; paikat, jotka voivat johtaa epämuodostumaan ja/tai pysyvään arpiin (nenä, korva, huuli, glabellaarialue); laajat kasvojen hemangioomat, pääasiassa ihovaurioiden yhteydessä (todennäköisemmin arpi); paikalliset komplikaatiot, kuten haavaumat, infektiot ja verenvuoto sekä pienet hemangioomit altistuneilla alueilla (kädet ja kasvot), pääasiassa jos ne on poistettu, koska ne on helppo leikata.

   Hoitomenetelmät vaihtelevat laajennuksen, sijainnin, komplikaatioiden esiintymisen ja kehitysvaiheen mukaan. Erilaisten hoitojen yhdistelmä on mahdollista.

   Suhteellisen indikaation tapauksissa kirurginen hoito on enimmäkseen tarkoitettu vaurioille kasvualueilla, joilla on potentiaalia vääristää. Muissa tapauksissa farmakologinen hoito on rutiinia. Eniten käytetty vaihtoehto on prednisoni, systeeminen kortikosteroidi, joka annetaan suun kautta. Terapeuttinen vaste kortikosteroideille on vaihteleva ja sen tehokkuus vaihtelee 30-84 %:n välillä. Selvästi tehokkaat vasteet tai vain vaurion kasvunopeuden hidastuminen ovat mahdollisia. Tehokas vaste havaittuna tapahtuu keskimäärin viikon kuluttua lääkkeen käytön aloittamisesta. Haittavaikutukset ovat yleisiä, yleisimpiä ovat cushingoidin ulkonäkö, persoonallisuuden muutokset, kohonnut verenpaine, maha-suolikanavan häiriöt, kasvunopeuden ja pään ympärysmitan lasku ja painonnousu.

   Tapauksissa, joissa kortikosteroidi ei reagoi, yleisimmin käytetty lääke toisena hoitolinjana on ihonalainen alfa-interferoni 2b. Huolimatta siitä, että tämä lääke on erittäin tehokas, sillä on enemmän sivuvaikutuksia, sillä spastinen diplegia on pelottavin.

   Muita lääkkeitä käytetään, kuten kemoterapeuttisia lääkkeitä ja immunomodulaattoreita. Julkaistut tutkimukset kattavat kuitenkin pieniä kasuistiikkaa, ilman suuria populaatiotutkimuksia tai pitkäaikaista seurantaa, joka oikeuttaisi sen rutiininomaisen käytön.

   Äskettäin Léauté-Labrèze et ai. raportoi beetasalpaajien (propanololin) käytöstä IH:n hoidossa. Satunnainen havainto hemangioomien tilavuuden merkittävästä vähenemisestä havaittiin, kun tätä lääkettä käytettiin verenpainetta alentavana lääkkeenä sellaisten sivuvaikutusten hoitoon, jotka johtuivat systeemisten kortikoidien käytöstä infantiilin hemangiooman hoidossa. Merkittävä tuumorin tilavuuden väheneminen havaittiin beetasalpaajan käyttöönoton jälkeen lyhyessä ajassa, ja tulokset olivat vakaat hoidon päättymisen jälkeen, mikä viittasi todisteisiin tämän lääkkeen hyödyistä kasvaimen hoidossa. Myös muut kirjoittajat raportoivat lääkkeen onnistuneesta käytöstä. Viimeaikaiset alustavat tutkimukset osoittavat propanololin yksittäisen käytön tehokkuuden, mikä viittaa siihen, että tälle lääkkeelle on spesifisiä toimintamekanismeja.

   Beetasalpaajia on käytetty lapsilla noin 40 vuoden ajan. Kliininen turvallisuus on todistettu, eikä niiden suorasta käytöstä ole aiheutunut kuolemantapauksia tai sydän- ja verisuonitauteja. Sivuvaikutukset, kuten bradykardia ja ohimenevä hypotensio, ovat jo vakiintuneita, ja niitä on seurattava hoidon alusta alkaen. Lisäksi beetasalpaajat vähentävät lipolyysiä, glykogenolyysiä ja glukoneogeneesiä, mikä altistaa hypoglykemialle. Sitä on käytettävä erityistä huomiota vastasyntyneillä, joilla voi ilmaantua hypoglykemia ilman lääkitystä.

   Beetasalpaajat ja tarkemmin sanottuna propanololi näyttävät olevan yksi terapeuttinen vaihtoehto, jolla on ilmeisen hyviä tuloksia. Toistaiseksi kirjallisuudessa on vain joitain tapausraportteja ja alustavia protokollia tämän lääkkeen käytöstä.

   Kohdunkaulan alueella sijaitsevat vauriot, joilla on suhteellinen hoitoaihe, ovat herkempiä visuaaliselle altistukselle, mikä aiheuttaa epämukavuutta potilaalle ja hänen perheelleen, lukuun ottamatta mahdollisuutta, että kasvavat anatomiset rakenteet vääristyvät, mikä lopulta kehittyy epämuodostumiksi. Paras hoito näissä tapauksissa on kyseenalainen: toisaalta mahdollisuus lääkehoitoon kortikosteroideilla vaihtelevalla onnistumisasteella ja merkittävillä sivuvaikutuksilla; toisaalta konservatiivinen/odottava hoito, toisin sanoen evoluution odottaminen, täydellisen spontaanin regression odottaminen. Siksi lääke, jolla on tunnetusti vähentyneet sivuvaikutukset, voisi olla hyvä hoitovaihtoehto, joka nopeuttaa kasvaimen involuutiota ja mahdollistaa nopean ongelmanratkaisun odotettavissa olevaan käyttäytymiseen ja tavanomaiseen lääkehoitoon verrattuna.

   Tässä yhteydessä ehdotuksena on arvioida propanololin käyttöä IH-hoidossa, kvantifioida sen tehokkuus ja turvallisuus jatkuvassa seurannassa ja verrata sitä suun kautta otettavan kortikosteroidin käyttöön.

   Tässä tutkimuksessa ehdotamme beetasalpaajien käytön arviointia verrattuna kortikosteroidien käyttöön lapsilla, joilla on IH proliferatiivisessa tai involuutiovaiheessa kliinisen hoidon indikaatioineen ja jotka eivät ole hälyttäviä eivätkä kiireellisiä; toisin sanoen nykyiset suhteelliset hoidon indikaatiot.

2. Potilaat ja menetelmät

Potilaita rekrytoidaan Instituto de Tratamento do Câncer Infantil (Itaci) - (Infantile Cancer Treatment Institute) - ITACI - ICr-HCFMUSP ja Plastiikkakirurgian osasto, Hospital das Clinicas, Sao Paulon yliopisto, kerran kelpoisuus, sisällyttäminen ja poissulkemiskriteerit arvioidaan ja sen jälkeen, kun laillisesti vastuussa olevat tahot ovat allekirjoittaneet tietoisen suostumuksen.

2.1. Opintotyyppi Katso tarkemmat tiedot alla

2.2. Kelpoisuus: Alle 2-vuotiaat, molempien sukupuolten pikkulapset, kliinisesti diagnosoidun infantiilin hemangiooman kantajat proliferatiivisessa tai involutiivisessa vaiheessa ja suhteellinen hoitoaihe.

2.3. Sisällyttämiskriteerit: katso alla erillisessä kohdassa

2.4. Poissulkemiskriteerit: katso alla erillisessä kohdassa

2.5. Tiedonkeruu

Kun potilaat on otettu mukaan tutkimukseen, heille tehdään:

2.51. Epidemiologisten tietojen kerääminen raskaudesta, synnytyksestä ja sukuhistoriasta;

2.5.2. Hemangiooman anatomisen sijainnin ja mittojen määrittäminen suorilla mittauksilla ja valokuvaustutkimuksella.

• Mitat senttimetreinä leesion suuremmalla akselilla ja toisella, joka on kohtisuorassa tätä akselia vastaan;
• Valokuvausmittaukset mittanauhalla vertailua varten etu- ja molemminpuolisissa profiilien asennoissa samalla kameralla ja saman teknikon hankkimana.

2.5.3. Lasten terveystilojen kliininen arviointi ennen hoidon aloittamista, joka sisältää seuraavat seurantaparametrit:

• Verenpaine
• Syke
• Happisaturaatio
• Paino ja korkeus

2.5.4. Laboratorioarviointi

• veren glukoosipitoisuudet
• täydellinen verenkuva
• munuaisten toiminnan arviointi

2.5.5. Erityinen sydänarviointi

• lepo elektrokardiografia
• kaikukardiografia
• PA ja profiilin rintakehän röntgenkuvaus

2.6. Kliininen hoito Ryhmien A ja B potilaat saavat hoidon alkuvaiheessa 60 vuorokautta, ellei lääkityksen keskeyttämisen kriteerit ole olemassa (kohta 2.9).

Hoidon kokonaispituus määräytyy tehokkaan hoitovasteen mukaan. Tehokas vaste määritellään leesion tilavuuden pienenemiseksi.

2.6.1 Lopputulos

Äänenvoimakkuuden vähentämistä pidetään tehokkaana vastauksena. Se arvioidaan suoran mittauksen ja valokuva-analyysin perusteella, kuten kohdassa 2.5.2 mainitaan.

Tehokkaan vasteen puuttuminen ensimmäisen 60 päivän jakson jälkeen katsotaan hoidon epäonnistumiseksi; Ryhmän A potilaiden lääkitys (propanololi) keskeytetään ja ryhmän B (prednisoni) potilaat aloittavat progressiivisen annoksen pienentämisen lääkityksen keskeytykseen saakka.

2.7. Seuraa hoidon aikana

Koko hoidon ajan potilaita arvioidaan säännöllisesti alla kuvatulla tavalla:

• Kliininen kontrolli ja leesiot mittaavat hallintaa:
• viikoittain kahden ensimmäisen kuukauden aikana,
• kahdesti viikossa seuraavina kuukausina.

Ottaen huomioon samat parametrit, jotka on saatu kohdissa 2.5.2 ja 2.5.3

• Kuukausittainen laboratoriotarkastus hoidon loppuun asti ottaen huomioon samat parametrit, jotka on saatu 2.5.4 kohdassa,
• Elektrokardiografinen tutkimus ja kaikukardiografia 60 päivän aloitushoidon lopussa.

2.8. Seuranta hoidon päätyttyä

Hoidon keskeyttämisen jälkeen potilaat jatkavat säännöllistä avohoitoa, joka palaa 14 päivän, 21 päivän, 1, 2 ja 6 kuukauden kuluttua kliinisten parametrien ja leesion mittasuhteiden arvioimiseksi.

Kuusi (6) kuukautta hoidon päättymisen jälkeen toistetaan elektrokardiografia, kaikukardiografia ja rintakehän röntgenkuvaus.

2.9. Hoidon keskeyttämisen kriteerit:

Jos hoidon keskeyttämiseen on aihetta, potilas suljetaan pois tutkimuksesta ja hän seuraa hoitoa ryhmän rutiini-indikaatioiden mukaisesti.

2.9.1. Ryhmä A – propranololi:

• Hypotensio alle prosenttipisteen 90
• Bradykardia, jossa syke alle prosenttipisteen 90
• Bronkospasmi
• elektrokardiografiset muutokset
• kaikukardiografiset muutokset
• hypoglykemia.

2.9.2. Ryhmä B - Prednisoni

- Vaikeasti hallittava verenpainetauti