A béta-blokkolók és az orális kortikoszteroidok alkalmazásának összehasonlító vizsgálata a csecsemőkori hemangioma kezelésében

1. Bevezetés A csecsemőkori hemangioma (IH) a csecsemőkori leggyakoribb vaszkuláris daganat és a leggyakoribb jóindulatú daganat. 1996-ban a "Nemzetközi Vaszkuláris Anomáliák Tanulmányozó Társasága" meghatározta az érrendszeri anomáliák diagnózisának és kezelésének irányelveit. A hemangioma egyike a sok besorolt ​​vaszkuláris daganatnak. Klinikailag jól meghatározott jellemzőket és három fázisra osztott természetrajzot mutat be. A proliferatív fázis egy kezdeti növekedési fázist jelent a hiperplázián és a hipertrófián keresztül, amelyet egy spontán regressziós fázis követ, amelyet involuciós fázisnak neveznek. Az involúciós fázis egy végső fázist jelent, amelynek nincs többé biológiai aktivitása; ez azonban nem feltétlenül felel meg a tumor teljes eltűnésének, miután a fibrozsírszövet helyettesíti. Az IH minden 10-20. kaukázusi csecsemőből egyet érint. 3:1 és 5:1 arányban nőstényekre jellemző, nagyobb az incidencia a koraszülötteknél, az alacsony születési súlyú újszülötteknél, azoknál, akiknek terhessége placenta anomáliákkal járt, többes terhességben szenvedő anyák újszülöttjeiben. Az IH 50-60 százaléka a fej és a nyak területét érinti.

   A proliferatív fázisban a daganat jelentős méreteket érhet el, és elhelyezkedésétől és az életfontosságú struktúrákhoz való közelségétől függően a szervek elzáródását vagy invázióját eredményezheti. Ez funkcionális problémát okozna, és akár a csecsemő életét is veszélyeztetné. A helyi szövődmények, például nekrózis, ismétlődő fekélyek, vérzés és fertőzések előfordulási gyakorisága változó, eltekintve az olyan szisztémás szövődményektől, mint a koagulopátia és a nagy teljesítményű szívelégtelenség.

   Az involúciót követően az IH-k hegeket vagy kontúrdeformitásokat hagyhatnak, amelyek deformációkat és esetleges pszichés károsodásokat okozhatnak. Az IH-k kezelése az esetek körülbelül 10-20%-ában javasolt. A kezelés indikációi között két csoportot lehet meghatározni: abszolút indikációval rendelkező betegek és relatív javallattal rendelkező betegek. Az abszolút vagy sürgősségi indikációk közé tartoznak a funkciót vagy az életet veszélyeztető helyzetek, mint például a légutak elzáródása, a látás elzáródása, pangásos szívelégtelenség, máj- és véralvadási problémák.

   A következőket tekintjük relatív indikációnak: nagy és torz archemangiomák; olyan helyek, amelyek deformációt és/vagy maradandó heget okozhatnak (orr, fül, ajak, glabelláris terület); kiterjedt hemangiómák az arcra, főként bőrkárosodás esetén (nagyobb valószínűséggel hemangol); helyi szövődmények, mint például fekélyek, fertőzések és vérzések, valamint kis hemangiómák a kitett területeken (kéz és arc), főleg ha kocsányosak a könnyű kimetszés miatt.

   A kezelési módok a kiterjedéstől, a helytől, a szövődmények jelenlététől és az evolúciós fázistól függően változnak. Különféle kezelések kombinációja lehetséges.

   Relatív indikáció esetén a sebészi kezelés leginkább a termőterületek elváltozásainak elcsúfító képessége miatt indokolt. A többi esetben a gyógyszeres terápia a rutin. A leggyakrabban használt lehetőség a prednizon, egy szisztémás kortikoszteroid orálisan beadva. A kortikoszteroidokra adott terápiás válasz változó, és hatékonysági aránya 30-84% között ingadozik. Egyértelműen hatékony válaszok, vagy csak a lézió növekedési ütemének csökkentése lehetséges. A hatékony válasz, ha megfigyeljük, átlagosan egy héttel a gyógyszeres kezelés megkezdése után következik be. A mellékhatások gyakoriak, leggyakrabban a cushingoid megjelenés, a személyiség megváltozása, a magas vérnyomás, a gyomor-bélrendszeri betegségek, a növekedési sebesség és a fej kerületének csökkenése, valamint a súlygyarapodás.

   A kortikoszteroidra nem reagáló esetekben a második kezelési vonalként leggyakrabban alkalmazott gyógyszer a szubkután alfa-interferon 2b. Annak ellenére, hogy nagyon hatékony, ez a gyógyszer nagyobb arányban okoz mellékhatásokat, mivel a görcsös diplegia a legfélelmetesebb.

   Más gyógyszereket is használnak, például kemoterápiás gyógyszereket és immunmodulátorokat. A publikált tanulmányok azonban kis kazuisztikát fednek le, és nincsenek nagy populációs tanulmányok vagy hosszú távú nyomon követés, amely igazolná a rutinszerű használatát.

   Nemrég Léauté-Labrèze et al. béta-blokkolók (propanolol) alkalmazásáról számolt be az IH kezelésére. A hemangiómák térfogatának szignifikáns csökkenését figyelték meg, amikor ezt a gyógyszert vérnyomáscsökkentőként használták a szisztémás kortikoidok csecsemőkori hemangioma kezelésében történő alkalmazásából eredő mellékhatások kezelésére. A béta-blokkoló bevezetése után rövid időn belül a tumor térfogatának jelentős csökkenését figyelték meg, a kezelés befejezése után stabil eredménnyel, ami bizonyítékot adott ennek a gyógyszernek a daganatkezelésben nyújtott előnyeire. Más szerzők is beszámoltak a gyógyszer sikeres használatáról. A legújabb kezdeti vizsgálatok a propanolol izolált alkalmazásának hatékonyságát mutatják, ami arra utal, hogy ennek a gyógyszernek specifikus hatásmechanizmusai vannak.

   A béta-blokkolókat körülbelül 40 éve alkalmazzák gyermekeknél, klinikai biztonságosságuk bizonyított, és nem fordult elő haláleset vagy szív- és érrendszeri megbetegedés a közvetlen használatból. A mellékhatások már jól ismertek, mint például a bradycardia és az átmeneti hipotenzió, amelyek a kezelés kezdetétől monitorozást igényelnek. Emellett a béta-blokkolók csökkentik a lipolízist, a glikogenolízist és a glükoneogenezist, így hipoglikémiára hajlamosítanak. Különös figyelemmel kell alkalmazni újszülötteknél, akik gyógyszer nélkül is hipoglikémiát okozhatnak.

   A béta-blokkolók, pontosabban a propanolol egy újabb terápiás lehetőségként jelennek meg, látszólag jó eredménnyel. Ez idáig az irodalomban csak néhány esetjelentés és kezdeti protokoll található ennek a gyógyszernek a használatával kapcsolatban.

   A cervicofacialis régióban elhelyezkedő, relatív kezelési javallatú elváltozások érzékenyebbek a vizuális expozícióra, kellemetlenséget okozva a páciensnek és a családnak, eltekintve a növekvő anatómiai struktúrák torzulásának lehetőségétől, amelyek végül deformitásokká alakulnak. A legjobb kezelés ezekben az esetekben vitatható: egyrészt a kortikoszteroidokkal történő gyógyszeres kezelés lehetősége változó sikeraránnyal és jelentős mellékhatásokkal; másrészt a konzervatív/várakozó kezelés, vagyis az evolúcióra váró, teljes spontán regressziót várva. Ezért egy ismert csökkent mellékhatású gyógyszer jó alternatíva lehet a kezelésre, felgyorsítja a tumor involúcióját és gyors problémamegoldást tesz lehetővé az elvárt magatartáshoz és a hagyományos gyógyszeres kezeléshez képest.

   Ebben az összefüggésben a javaslat az, hogy értékeljék a propanolol IH kezelésében való alkalmazását, folyamatos ellenőrzés mellett számszerűsítve hatékonyságát és biztonságosságát, és összehasonlítva az orális kortikoszteroid alkalmazásával.

   Jelen tanulmányban a béta-blokkolók alkalmazásának értékelését javasoljuk a proliferatív vagy involuciós fázisban lévő IH-ban szenvedő csecsemők kortikoszteroidok alkalmazásához képest, klinikai kezelés indikációja mellett, és amelyek nem riasztóak és nem sürgősek; más szóval a kezelés jelenlegi relatív indikációi.

2. Betegek és módszerek

A betegeket az Instituto de Tratamento do Câncer Infantil (Itaci) - (Infantile Cancer Treatment Institute) - ITACI - ICr-HCFMUSP és a Plasztikai Sebészeti Osztály, Hospital das Clinicas, Sao Paulo Egyetem, egyszeri jogosultság, felvétel és a kizárási kritériumokat a jogilag felelős felek tájékozott hozzájárulásának aláírása után értékelik.

2.1. A tanulmány típusa Lásd a részletes információkat alább

2.2. Jogosultság: 2 évesnél fiatalabb, mindkét nemű csecsemők, klinikailag diagnosztizált csecsemőkori hemangioma hordozói proliferatív vagy involúciós fázisban, és a kezelés relatív javallata.

2.3. Bevételi kritériumok: lásd alább a külön tételnél

2.4. Kizárási kritériumok: lásd alább a külön tételnél

2.5. Adatgyűjtés

Miután bevonták a vizsgálatba, a betegeket a következőknek kell alávetni:

2.51. Terhességre, születésre és családi anamnézisre vonatkozó epidemiológiai adatok gyűjtése;

2.5.2. A hemangioma anatómiai helyének és méreteinek meghatározása közvetlen mérésekkel és fényképes vizsgálattal.

• A mérés centiméterben a lézió nagyobb tengelyén és egy másik tengelyen merőleges erre a tengelyre;
• Fényképezési mérések mérőszalaggal referenciaként az elülső és a kétoldali profilpozíciókon, ugyanazzal a fényképezőgéppel, és ugyanaz a technikus szerezte be.

2.5.3. Az egészségi állapot gyermekgyógyászati ​​klinikai értékelése a kezelés megkezdése előtt, amely a következő követési paramétereket tartalmazza:

• Vérnyomás
• Pulzus
• Oxigén szaturáció
• Súly és magasság

2.5.4. Laboratóriumi értékelés

• glükóz vérszint
• teljes vérkép
• a vesefunkció értékelése

2.5.5. Specifikus szívvizsgálat

• nyugalmi elektrokardiográfia
• echokardiográfia
• PA és profil mellkasi radiográfia

2.6. Klinikai kezelés Az A és B csoportba tartozó betegek kezdeti 60 napos kezelésen esnek át, kivéve, ha a gyógyszeres kezelés felfüggesztésére vonatkozó kritériumok fennállnak (2.9. pont).

A kezelés teljes időtartamát a kezelésre adott hatékony válasz határozza meg. A hatékony válasz a lézió térfogati csökkenéseként fog meghatározni.

2.6.1 Eredmény

A hangerő csökkentése hatékony válaszlépésnek tekinthető. A 2.5.2. pontban említettek szerint közvetlen mérés és fényképes elemzés alapján kerül kiértékelésre.

A hatékony válasz hiánya a kezdeti 60 napos időszak után a kezelés sikertelenségének minősül; Az A csoportos betegek gyógyszeres kezelését (propanolol) felfüggesztik, a B csoportos (prednizon) betegeknél pedig progresszív dóziscsökkentést kezdenek a gyógyszeres kezelés felfüggesztéséig.

2.7. Kövesse nyomon a kezelés alatt

A kezelés teljes időtartama alatt a betegeket időszakonként értékelik az alábbiak szerint:

• A klinikai kontroll és a léziók ellenőrzése:
• hetente az első két hónapban,
• hetente kétszer a következő hónapokban.

Figyelembe véve a 2.5.2. és 2.5.3. pontban kapott azonos paramétereket

• Havi laboratóriumi ellenőrzés a kezelés végéig, figyelembe véve a 2.5.4. pontban kapott azonos paramétereket,
• Elektrokardiográfiás vizsgálat és echokardiográfia a 60 napos kezdeti kezelés végén.

2.8. A kezelés befejezése után kövesse nyomon

A kezelés felfüggesztése után a betegek időszakos, 14 nap, 21 nap, 1, 2 és 6 hónap elteltével visszatérő ambuláns kezelést folytatnak a klinikai paraméterek és a léziódimenziók értékelése céljából.

Hat (6) hónappal a kezelés befejezése után megismétlik az elektrokardiográfiát, az echokardiográfiát és a mellkas röntgenfelvételét.

2.9. A kezelés megszakításának kritériumai:

A kezelés felfüggesztésének javallata esetén a beteget ki kell zárni a vizsgálatból, és a csoport rutinjavallatainak megfelelő kezelést kell követnie.

2.9.1. A csoport – Propranolol:

• Hipotenzió 90 százalék alatt
• Bradycardia 90-es percentilis alatti pulzusszámmal
• Bronchospasmus
• elektrokardiográfiás változások
• echokardiográfiás elváltozások
• hipoglikémia.

2.9.2. B csoport - Prednizon

- Nehezen kontrollálható magas vérnyomás