Chimiothérapie standard avec ou sans nélarabine ou rituximab dans le traitement des patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique nouvellement diagnostiquée (UKALL14)

OBJECTIFS:

Primaire

• Déterminer si l'ajout d'un anticorps monoclonal (aucun vs rituximab) améliore la survie sans événement (EFS) chez les patients atteints d'une leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à précurseurs B nouvellement diagnostiquée.
• Déterminer si l'ajout de nélarabine améliore les résultats pour les patients atteints de LAL à cellules T.

Secondaire

• Déterminer la tolérabilité de la pégaspargase dans le traitement d'induction de tous les patients.
• Comparer les taux d'anticorps anti-asparaginase chez les patients atteints de LAL de lignée B.
• Déterminer si l'introduction adaptée au risque de la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) d'un donneur non apparenté (conditionnement myéloablatif chez les patients ≤ 40 ans et conditionnement non myéloablatif chez les patients > 40 ans) entraîne une plus grande SSE chez les patients présentant le risque le plus élevé de rechute.
• Comparer l'efficacité de deux schémas (standard vs effondré) de palifermine dans la prévention de la toxicité muqueuse sévère chez les patients traités par étoposide, irradiation corporelle totale et traitement de conditionnement HSCT.
• Évaluer les effets tardifs de ce traitement chez ces patients.
• Identifier et décrire certaines des conséquences physiques et psychosociales néfastes de cette maladie et de son traitement.

APERÇU : Il s'agit d'une étude multicentrique. Il y a 3 randomisations à différents moments de l'essai, chaque patient subit au moins 1 mais pas plus de 2 randomisations.

• Traitement d'induction standard de la partie 1 (tous les patients*, semaines 1 à 4) : les patients reçoivent du chlorhydrate de daunorubicine IV pendant 20 minutes et du sulfate de vincristine IV pendant 5 à 10 minutes les jours 1, 8, 15 et 22 ; dexaméthasone orale une fois par jour les jours 1 à 5, 8 à 11 et 15 à 18 ; pégaspargase IV pendant 1 à 2 heures les jours 4 et 18 ; et méthotrexate par voie intrathécale (IT) au jour 14.

REMARQUE : *Les patients atteints de la maladie de Philadelphie positive (Ph+) doivent également recevoir du mésylate d'imatinib par voie orale une fois par jour les jours 1 à 28.

• Traitement randomisé concomitant par anticorps monoclonaux (pour les patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique [LAL] à précurseurs B) : les patients atteints de LAL à précurseurs à cellules B sont randomisés dans l'un des 4 bras de traitement par anticorps monoclonaux (administrés en même temps que la partie 1 du traitement d'induction standard) :

  • Bras B1 : Les patients ne reçoivent aucun traitement par anticorps monoclonaux.

  • Bras B2 : Les patients reçoivent du rituximab IV les jours 3, 10, 17 et 24.

    • Partie 2 Traitement d'induction standard (tous les patients*, semaines 5 à 8) : les patients reçoivent du cyclophosphamide IV pendant 30 minutes les jours 1 et 15 ; cytarabine IV les jours 2-5, 9-12, 16-19 et 23-26 ; mercaptopurine orale une fois par jour les jours 1 à 28 ; et méthotrexate IT les jours 1, 8, 15 et 22.

REMARQUE : *Les patients atteints de la maladie Ph+ doivent également recevoir du mésylate d'imatinib par voie orale une fois par jour les jours 1 à 30.

• Traitement randomisé ultérieur à la nélarabine (pour les patients atteints de LAL à cellules T) Les patients atteints de LAL à cellules T sont randomisés dans l'un des 2 bras de traitement, à administrer après la fin de la partie 2 du traitement d'induction standard.

  • Bras T1 : Les patients ne reçoivent aucun autre traitement pendant l'induction.

  • Bras T2 : les patients reçoivent de la nélarabine IV pendant 2 heures les jours 1, 3 et 5. Les patients qui n'obtiennent pas de rémission complète (RC) après la partie 2 du traitement d'induction standard sont retirés de l'étude.

    • Intensification/prophylaxie du système nerveux central (patients non éligibles à la greffe OU patients > 40 ans à l'entrée dans l'étude et éligibles à la greffe)* : à partir de la récupération de la partie 2 du traitement d'induction standard, les patients reçoivent du méthotrexate IV à haute dose les jours 1 et 15 et pégaspargase IV pendant 1 à 2 heures les jours 2 et 16.

REMARQUE : *Les patients atteints de la maladie de Philadelphie positive (Ph+) doivent également recevoir du mésylate d'imatinib par voie orale une fois par jour les jours 1 à 28.

Les patients éligibles à une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (c. les patients non éligibles à la GCSH subissent une consolidation suivie d'un traitement d'entretien.

• Thérapie de consolidation* (patients non éligibles à la transplantation) :

  • Cours 1 : Commençant après la fin du traitement d'intensification, les patients reçoivent de la cytarabine IV et de l'étoposide à haute dose IV pendant 30 minutes les jours 1 à 5, de la pégaspargase IV pendant 1 à 2 heures le jour 5 et du méthotrexate IT le jour 1. Les patients passent au cours 2 en commençant 3 semaines après le début du cours 1 ou lorsque les neutrophiles récupèrent.
  • Cours 2 : Les patients reçoivent de la cytarabine IV et de l'étoposide à haute dose IV pendant 30 minutes les jours 1 à 5 et du méthotrexate IT le jour 1. Les patients passent au cours 3 en commençant 3 semaines après le début du cours 2 ou lorsque les neutrophiles récupèrent.
  • Cours 3 (intensification retardée) : les patients reçoivent du chlorhydrate de daunorubicine IV pendant 20 minutes et du sulfate de vincristine IV pendant 5 à 10 minutes les jours 1, 8, 15 et 22 ; pégaspargase IV pendant 1 à 2 heures le jour 4 ; dexaméthasone orale une fois par jour les jours 1 à 4, 8 à 11, 15 à 18 et 22 à 25 ; méthotrexate IT les jours 2 et 17 ; cyclophosphamide IV au jour 29 ; cytarabine IV les jours 30-33 et 37-40 ; et mercaptopurine orale une fois par jour les jours 29 à 42. Les patients passent au cours 4 après la récupération des neutrophiles.
  • Cours 4 : Les patients reçoivent de la cytarabine IV, de l'étoposide IV à haute dose et du méthotrexate IT comme dans le cours 2.

REMARQUE : *Les patients atteints de la maladie Ph+ doivent également recevoir du mésylate d'imatinib par voie orale une fois par jour les jours 1 à 7 dans les cycles 1 et 2, les jours 2 à 42 dans le cycle 3 et les jours 1 à 8 dans le cycle 4.

• Traitement d'entretien (patients non éligibles à la transplantation) : les patients reçoivent du sulfate de vincristine IV tous les 3 mois, de la prednisolone par voie orale une fois par jour les jours 1 à 5 tous les 3 mois, de la mercaptopurine par voie orale une fois par jour, du méthotrexate IV ou par voie orale une fois par semaine et du méthotrexate IT tous les 3 mois pendant 2 ans.

• Conditionnement de greffe et GCSH allogénique :

  • Conditionnement myéloablatif et GCSH allogénique (patients ≤ 40 ans à l'entrée dans l'étude) : les patients subissent une irradiation corporelle totale les jours -7 à -4 et reçoivent de l'étoposide IV à haute dose pendant 4 heures le jour -3 ou du cyclophosphamide IV à haute dose sur 2 heures les jours -3 et -2. Les patients subissent ensuite une GCSH allogénique au jour 0.

Les patients sont stratifiés selon le sexe, le donneur (donneur frère ou sœur vs donneur non apparenté apparié) et le type cellulaire de LAL (lignée B précurseur vs lignée T). Les patients sont randomisés pour recevoir 1 des 2 bras de traitement palifermine.

• Bras P1 (dose standard) : les patients reçoivent du palifermine IV les jours -3 à 2.

• Bras P2 (dose effondrée) : les patients reçoivent du palifermine IV les jours -1 à 2.

  • Conditionnement non myéloablatif et GCSH allogénique (patients > 40 ans à l'entrée dans l'étude) : Les patients reçoivent du phosphate de fludarabine IV pendant 30 à 60 minutes les jours -7 à -3 et du melphalan IV pendant 90 jours le jour -1. Les receveurs d'une HSCT provenant d'un donneur non apparenté reçoivent également de l'alemtuzumab IV pendant 2 heures les jours -2 et -1 ; les receveurs d'une HSCT fraternelle reçoivent de l'alemtuzumab IV pendant 2 heures le jour -1. Les patients subissent ensuite une GCSH allogénique au jour 0. Les patients reçoivent également du méthotrexate post-greffe IT tous les 3 mois pendant 2 ans.

Les patients subissent périodiquement des prélèvements de sang et de moelle osseuse pour des études corrélatives.

Après la fin du traitement à l'étude, les patients sont suivis annuellement.

Examen par les pairs et financé ou approuvé par Cancer Research UK