Chemioterapia standard con o senza nelarabina o rituximab nel trattamento di pazienti con leucemia linfoblastica acuta di nuova diagnosi (UKALL14)

OBIETTIVI:

Primario

• Per determinare se l'aggiunta di un anticorpo monoclonale (nessuno rispetto a rituximab) migliora la sopravvivenza libera da eventi (EFS) in pazienti con leucemia linfoblastica acuta (ALL) precursore delle cellule B di nuova diagnosi.
• Per determinare se l'aggiunta di nelarabina migliora l'esito per i pazienti con LLA a cellule T.

Secondario

• Per determinare la tollerabilità di pegaspargase nella terapia di induzione di tutti i pazienti.
• Confrontare i livelli di anticorpi anti-asparaginasi in pazienti con LLA di linea B.
• È stato determinato se l'introduzione adattata al rischio del trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) da donatore non correlato (condizionamento mieloablativo in pazienti ≤ 40 anni e condizionamento non mieloablativo in pazienti > 40 anni) si traduca in una maggiore EFS per i pazienti a più alto rischio di recidiva.
• Per confrontare l'efficacia di due programmi (standard vs collassato) di palifermin nella prevenzione della grave tossicità della mucosa nei pazienti trattati con etoposide, irradiazione total-body e terapia di condizionamento HSCT.
• Per valutare gli effetti tardivi di questo trattamento in questi pazienti.
• Identificare e descrivere alcune delle conseguenze fisiche e psicosociali avverse di questa malattia e del suo trattamento.

SCHEMA: Questo è uno studio multicentrico. Ci sono 3 randomizzazioni in diversi momenti dello studio, ogni paziente viene sottoposto ad almeno 1 ma non più di 2 randomizzazioni.

• Parte 1 terapia di induzione standard (tutti i pazienti*, settimane 1-4): i pazienti ricevono daunorubicina cloridrato EV per 20 minuti e vincristina solfato EV per 5-10 minuti nei giorni 1, 8, 15 e 22; desametasone orale una volta al giorno nei giorni 1-5, 8-11 e 15-18; pegaspargase IV per 1-2 ore nei giorni 4 e 18; e metotrexato per via intratecale (IT) il giorno 14.

NOTA: *I pazienti con malattia Philadelphia-positiva (Ph+) devono ricevere anche imatinib mesilato per via orale una volta al giorno nei giorni 1-28.

• Terapia con anticorpi monoclonali concomitante randomizzata (per pazienti con leucemia linfoblastica acuta [LLA] a cellule B precursori): i pazienti con LLA a cellule B precursori sono randomizzati a 1 dei 4 bracci di trattamento con anticorpi monoclonali (somministrati in concomitanza con la parte 1 della terapia di induzione standard):

  • Braccio B1: i pazienti non ricevono alcuna terapia con anticorpi monoclonali.

  • Braccio B2: i pazienti ricevono rituximab IV nei giorni 3, 10, 17 e 24.

    • Terapia di induzione standard Parte 2 (tutti i pazienti*, settimane 5-8): i pazienti ricevono ciclofosfamide IV per 30 minuti nei giorni 1 e 15; citarabina IV nei giorni 2-5, 9-12, 16-19 e 23-26; mercaptopurina orale una volta al giorno nei giorni 1-28; e metotrexato IT nei giorni 1, 8, 15 e 22.

NOTA: *I pazienti con malattia Ph+ devono ricevere anche imatinib mesilato per via orale una volta al giorno nei giorni 1-30.

• Terapia successiva randomizzata con nelarabina (per pazienti con LLA a cellule T) I pazienti con LLA a cellule T sono randomizzati a 1 dei 2 bracci di trattamento, da somministrare dopo il completamento della parte 2 della terapia di induzione standard.

  • Braccio T1: i pazienti non ricevono altre terapie durante l'induzione.

  • Braccio T2: i pazienti ricevono nelarabina IV per 2 ore nei giorni 1, 3 e 5. I pazienti che non raggiungono la remissione completa (CR) dopo la parte 2 della terapia di induzione standard vengono esclusi dallo studio.

    • Intensificazione/profilassi del sistema nervoso centrale (pazienti non idonei al trapianto OPPURE pazienti > 40 anni all'ingresso nello studio e idonei al trapianto)*: a partire dal recupero dalla terapia di induzione standard parte 2, i pazienti ricevono metotrexato IV ad alte dosi nei giorni 1 e 15 e pegaspargase IV per 1-2 ore nei giorni 2 e 16.

NOTA: *I pazienti con malattia Philadelphia-positiva (Ph+) devono ricevere anche imatinib mesilato per via orale una volta al giorno nei giorni 1-28.

I pazienti idonei per il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) (ovvero, qualsiasi paziente con un fratello donatore compatibile con HLA o pazienti ad alto rischio con un donatore molecolare compatibile) vengono sottoposti a trapianto; i pazienti non eleggibili per HSCT vengono sottoposti a consolidamento seguito da terapia di mantenimento.

• Terapia di consolidamento* (pazienti non idonei al trapianto):

  • Ciclo 1: a partire dal completamento della terapia di intensificazione, i pazienti ricevono citarabina IV ed etoposide IV ad alte dosi per 30 minuti nei giorni 1-5, pegaspargasi IV per 1-2 ore il giorno 5 e metotrexato IT il giorno 1. I pazienti procedono al corso 2 a partire da 3 settimane dopo l'inizio del corso 1 o quando i neutrofili si riprendono.
  • Corso 2: i pazienti ricevono citarabina IV ed etoposide IV ad alte dosi per 30 minuti nei giorni 1-5 e metotrexato IT il giorno 1. I pazienti procedono al corso 3 a partire da 3 settimane dopo l'inizio del corso 2 o quando i neutrofili si riprendono.
  • Ciclo 3 (intensificazione ritardata): i pazienti ricevono daunorubicina cloridrato EV per 20 minuti e vincristina solfato EV per 5-10 minuti nei giorni 1, 8, 15 e 22; pegaspargasi IV per 1-2 ore il giorno 4; desametasone orale una volta al giorno nei giorni 1-4, 8-11, 15-18 e 22-25; metotrexato IT nei giorni 2 e 17; ciclofosfamide IV il giorno 29; citarabina IV nei giorni 30-33 e 37-40; e mercaptopurina orale una volta al giorno nei giorni 29-42. I pazienti procedono al corso 4 dopo che i neutrofili si sono ripresi.
  • Corso 4: i pazienti ricevono citarabina IV, etoposide IV ad alto dosaggio e metotrexato IT come nel corso 2.

NOTA: *I pazienti con malattia Ph+ devono ricevere anche imatinib mesilato per via orale una volta al giorno nei giorni 1-7 nei cicli 1 e 2, nei giorni 2-42 nel corso 3 e nei giorni 1-8 nel corso 4.

• Terapia di mantenimento (pazienti non idonei al trapianto): i pazienti ricevono vincristina solfato EV ogni 3 mesi, prednisolone orale una volta al giorno nei giorni 1-5 ogni 3 mesi, mercaptopurina orale una volta al giorno, metotrexato EV o per via orale una volta alla settimana e metotrexato IT ogni 3 mesi per 2 anni.

• Condizionamento del trapianto e HSCT allogenico:

  • Condizionamento mieloablativo e trapianto allogenico (pazienti di età ≤ 40 anni all'ingresso nello studio): i pazienti vengono sottoposti a irradiazione total body nei giorni da -7 a -4 e ricevono etoposide IV ad alte dosi per 4 ore al giorno -3 o ciclofosfamide IV ad alte dosi oltre 2 ore nei giorni -3 e -2. I pazienti vengono quindi sottoposti a HSCT allogenico il giorno 0.

I pazienti sono stratificati in base a sesso, donatore (donatore fratello vs. donatore non imparentato abbinato) e tipo cellulare di LLA (lignaggio B precursore vs. lignaggio T). I pazienti sono randomizzati per ricevere 1 dei 2 bracci di trattamento con palifermin.

• Braccio P1 (dose standard): i pazienti ricevono palifermin IV nei giorni da -3 a 2.

• Braccio P2 (dose ridotta): i pazienti ricevono palifermin IV nei giorni da -1 a 2.

  • HSCT con condizionamento non mieloablativo e allogenico (pazienti di età > 40 anni all'ingresso nello studio): i pazienti ricevono fludarabina fosfato EV per 30-60 minuti nei giorni da -7 a -3 e melfalan EV per 90 giorni al giorno -1. I riceventi di HSCT da donatore non correlato ricevono anche alemtuzumab EV per 2 ore nei giorni -2 e -1; i destinatari di fratelli HSCT ricevono alemtuzumab EV per 2 ore il giorno -1. I pazienti vengono quindi sottoposti a HSCT allogenico il giorno 0. I pazienti ricevono anche metotrexato IT post-trapianto ogni 3 mesi per 2 anni.

I pazienti vengono sottoposti periodicamente a raccolta di campioni di sangue e midollo osseo per studi correlati.

Dopo il completamento del trattamento in studio, i pazienti vengono seguiti annualmente.

Peer Review e finanziato o approvato da Cancer Research UK