Quimioterapia padrão com ou sem nelarabina ou rituximabe no tratamento de pacientes com leucemia linfoblástica aguda recém-diagnosticada (UKALL14)

OBJETIVOS:

primário

• Determinar se a adição de um anticorpo monoclonal (nenhum versus rituximabe) melhora a sobrevida livre de eventos (EFS) em pacientes com leucemia linfoblástica aguda (ALL) precursora de células B recém-diagnosticada.
• Determinar se a adição de nelarabina melhora o resultado de pacientes com LLA de células T.

Secundário

• Determinar a tolerabilidade da pegaspargase na terapia de indução de todos os pacientes.
• Comparar os níveis de anticorpos anti-asparaginase em pacientes com LLA de linhagem B.
• Determinar se a introdução adaptada ao risco de transplante de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) de doador não aparentado (condicionamento mieloablativo em pacientes ≤ 40 anos e condicionamento não mieloablativo em pacientes > 40 anos) resulta em maior EFS para pacientes com maior risco de recaída.
• Comparar a eficácia de dois esquemas (padrão versus colapsado) de palifermina na prevenção de toxicidade mucosa grave em pacientes tratados com etoposídeo, irradiação de corpo inteiro e terapia de condicionamento de TCTH.
• Avaliar os efeitos tardios desse tratamento nesses pacientes.
• Identificar e descrever algumas das consequências físicas e psicossociais adversas desta doença e do seu tratamento.

ESBOÇO: Este é um estudo multicêntrico. Existem 3 randomizações em diferentes pontos de tempo no estudo, cada paciente passa por pelo menos 1, mas não mais que 2 randomizações.

• Parte 1 terapia de indução padrão (todos os pacientes*, semanas 1-4): Os pacientes recebem cloridrato de daunorrubicina IV durante 20 minutos e sulfato de vincristina IV durante 5-10 minutos nos dias 1, 8, 15 e 22; dexametasona oral uma vez ao dia nos dias 1-5, 8-11 e 15-18; pegaspargase IV durante 1-2 horas nos dias 4 e 18; e metotrexato por via intratecal (IT) no dia 14.

OBSERVAÇÃO: *Pacientes com doença positiva para Filadélfia (Ph+) também devem receber mesilato de imatinibe oral uma vez ao dia nos dias 1-28.

• Terapia concomitante randomizada com anticorpo monoclonal (para pacientes com leucemia linfoblástica aguda precursora de células B [ALL]):

  • Braço B1: Os pacientes não recebem nenhuma terapia de anticorpo monoclonal.

  • Braço B2: Os pacientes recebem rituximabe IV nos dias 3, 10, 17 e 24.

    • Parte 2 terapia de indução padrão (todos os pacientes*, semanas 5-8): Os pacientes recebem ciclofosfamida IV durante 30 minutos nos dias 1 e 15; citarabina IV nos dias 2-5, 9-12, 16-19 e 23-26; mercaptopurina oral uma vez ao dia nos dias 1-28; e metotrexato IT nos dias 1, 8, 15 e 22.

NOTA: *Pacientes com doença Ph+ também devem receber mesilato de imatinibe oral uma vez ao dia nos dias 1-30.

• Terapêutica randomizada subsequente com nelarabina (para doentes com LLA de células T) Os doentes com LLA de células T são aleatorizados para 1 de 2 braços de tratamento, a administrar após conclusão da parte 2 da terapêutica de indução padrão.

  • Braço T1: Os pacientes não recebem nenhuma outra terapia durante a indução.

  • Braço T2: Os doentes recebem nelarabina IV durante 2 horas nos dias 1, 3 e 5. Os doentes que não atingem a remissão completa (CR) após a parte 2 da terapêutica de indução padrão são retirados do estudo.

    • Intensificação/profilaxia do sistema nervoso central (pacientes não elegíveis para transplante OU pacientes > 40 anos no início do estudo e elegíveis para transplante)*: Começando após a recuperação da parte 2 da terapia de indução padrão, os pacientes recebem altas doses de metotrexato IV nos dias 1 e 15 e pegaspargase IV durante 1-2 horas nos dias 2 e 16.

OBSERVAÇÃO: *Pacientes com doença positiva para Filadélfia (Ph+) também devem receber mesilato de imatinibe oral uma vez ao dia nos dias 1-28.

Pacientes elegíveis para transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) (ou seja, qualquer paciente com um irmão doador compatível com HLA ou pacientes de alto risco com um doador molecularmente compatível) passam por transplante; pacientes não elegíveis para TCTH passam por consolidação seguida de terapia de manutenção.

• Terapia de consolidação* (pacientes não elegíveis para transplante):

  • Curso 1: Começando após a conclusão da terapia de intensificação, os pacientes recebem citarabina IV e alta dose de etoposido IV durante 30 minutos nos dias 1-5, pegaspargase IV durante 1-2 horas no dia 5 e metotrexato IT no dia 1. Os pacientes seguem para o curso 2 começando 3 semanas após o início do curso 1 ou quando os neutrófilos se recuperam.
  • Curso 2: Os pacientes recebem citarabina IV e alta dose de etoposido IV durante 30 minutos nos dias 1-5 e metotrexato IT no dia 1. Os pacientes seguem para o curso 3 começando 3 semanas após o início do curso 2 ou quando os neutrófilos se recuperam.
  • Curso 3 (intensificação retardada): Os pacientes recebem cloridrato de daunorrubicina IV durante 20 minutos e sulfato de vincristina IV durante 5-10 minutos nos dias 1, 8, 15 e 22; pegaspargase IV durante 1-2 horas no dia 4; dexametasona oral uma vez ao dia nos dias 1-4, 8-11, 15-18 e 22-25; metotrexato IT nos dias 2 e 17; ciclofosfamida IV no dia 29; citarabina IV nos dias 30-33 e 37-40; e mercaptopurina oral uma vez ao dia nos dias 29-42. Os pacientes prosseguem para o curso 4 após a recuperação dos neutrófilos.
  • Curso 4: Os pacientes recebem citarabina IV, altas doses de etoposido IV e metotrexato IT como no curso 2.

OBSERVAÇÃO: *Pacientes com doença Ph+ também devem receber mesilato de imatinibe oral uma vez ao dia nos dias 1-7 nos ciclos 1 e 2, nos dias 2-42 no ciclo 3 e nos dias 1-8 no ciclo 4.

• Terapia de manutenção (pacientes não elegíveis para transplante): Os pacientes recebem sulfato de vincristina IV a cada 3 meses, prednisolona oral uma vez ao dia nos dias 1-5 a cada 3 meses, mercaptopurina oral uma vez ao dia, metotrexato IV ou oral uma vez por semana e metotrexato IT a cada 3 meses por 2 anos.

• Condicionamento de transplante e HSCT alogênico:

  • Condicionamento mieloablativo e HSCT alogênico (pacientes ≤ 40 anos de idade na entrada do estudo): os pacientes são submetidos a irradiação de corpo inteiro nos dias -7 a -4 e recebem altas doses de etoposídeo IV durante 4 horas no dia -3 ou altas doses de ciclofosfamida IV mais de 2 horas nos dias -3 e -2. Os pacientes então são submetidos a TCTH alogênico no dia 0.

Os pacientes são estratificados de acordo com sexo, doador (doador irmão vs. doador não aparentado) e tipo celular de ALL (linhagem B precursora vs. linhagem T). Os pacientes são randomizados para receber 1 de 2 braços de tratamento com palifermina.

• Braço P1 (dose padrão): os pacientes recebem palifermina IV nos dias -3 a 2.

• Braço P2 (dose reduzida): os pacientes recebem palifermina IV nos dias -1 a 2.

  • Condicionamento não mieloablativo e HSCT alogênico (pacientes > 40 anos de idade na entrada do estudo): Os pacientes recebem fosfato de fludarabina IV durante 30-60 minutos nos dias -7 a -3 e melfalano IV durante 90 dias no dia -1. Receptores de TCTH de doador não aparentado também recebem alentuzumabe IV durante 2 horas nos dias -2 e -1; receptores de irmão HSCT recebem alemtuzumab IV durante 2 horas no dia -1. Os pacientes então passam por HSCT alogênico no dia 0. Os pacientes também recebem metotrexato IT pós-transplante a cada 3 meses por 2 anos.

Os pacientes são submetidos a coleta de amostras de sangue e medula óssea periodicamente para estudos correlativos.

Após a conclusão do tratamento do estudo, os pacientes são acompanhados anualmente.

Avaliado por pares e financiado ou endossado pela Cancer Research UK