Standaardchemotherapie met of zonder nelarabine of rituximab bij de behandeling van patiënten met nieuw gediagnosticeerde acute lymfoblastische leukemie (UKALL14)

DOELSTELLINGEN:

Primair

• Om te bepalen of de toevoeging van een monoklonaal antilichaam (geen vs. rituximab) de gebeurtenisvrije overleving (EFS) verbetert bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde precursor B-cel acute lymfoblastische leukemie (ALL).
• Om te bepalen of de toevoeging van nelarabine de uitkomst verbetert voor patiënten met T-cel ALL.

Ondergeschikt

• Om de verdraagbaarheid van pegaspargase in inductietherapie van alle patiënten te bepalen.
• Anti-asparaginase-antilichaamniveaus vergelijken bij patiënten met ALL van de B-lijn.
• Om te bepalen of risico-aangepaste introductie van hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) van niet-gerelateerde donoren (myeloablatieve conditionering bij patiënten ≤ 40 jaar oud en niet-myeloablatieve conditionering bij patiënten > 40 jaar oud) resulteert in grotere EFS voor patiënten met het hoogste risico op terugval.
• Vergelijking van de werkzaamheid van twee schema's (standaard versus ingeklapt) van palifermin bij het voorkomen van ernstige mucosale toxiciteit bij patiënten die worden behandeld met etoposide, totale lichaamsbestraling en HSCT-conditioneringstherapie.
• Om de late effecten van deze behandeling bij deze patiënten te beoordelen.
• Enkele van de nadelige fysieke en psychosociale gevolgen van deze ziekte en de behandeling ervan identificeren en beschrijven.

OVERZICHT: Dit is een multicenter studie. Er zijn 3 randomisaties op verschillende tijdstippen in de studie, elke patiënt ondergaat minimaal 1 maar niet meer dan 2 randomisaties.

• Deel 1 standaard inductietherapie (alle patiënten*, week 1-4): Patiënten krijgen daunorubicine hydrochloride IV gedurende 20 minuten en vincristinesulfaat IV gedurende 5-10 minuten op dag 1, 8, 15 en 22; oraal dexamethason eenmaal daags op dag 1-5, 8-11 en 15-18; pegaspargase IV gedurende 1-2 uur op dag 4 en 18; en methotrexaat intrathecaal (IT) op dag 14.

OPMERKING: *Patiënten met Philadelphia-positieve (Ph+) ziekte dienen op dag 1-28 eenmaal daags oraal imatinibmesylaat te krijgen.

• Gerandomiseerde gelijktijdige therapie met monoklonale antilichamen (voor patiënten met precursor B-cel acute lymfoblastische leukemie [ALL]): Patiënten met precursor B-cel ALL worden gerandomiseerd naar 1 van de 4 behandelingsarmen voor monoklonale antilichamen (gelijktijdig gegeven met deel 1 standaard inductietherapie):

  • Arm B1: Patiënten krijgen geen therapie met monoklonale antilichamen.

  • Arm B2: Patiënten krijgen rituximab IV op dag 3, 10, 17 en 24.

    • Deel 2 standaard inductietherapie (alle patiënten*, week 5-8): Patiënten krijgen cyclofosfamide IV gedurende 30 minuten op dag 1 en 15; cytarabine IV op dag 2-5, 9-12, 16-19 en 23-26; oraal mercaptopurine eenmaal daags op dag 1-28; en methotrexaat IT op dag 1, 8, 15 en 22.

OPMERKING: *Patiënten met de ziekte van Ph+ moeten ook eenmaal daags oraal imatinibmesylaat krijgen op dag 1-30.

• Gerandomiseerde vervolgbehandeling met nelarabine (voor patiënten met T-cel ALL) Patiënten met T-cel ALL worden gerandomiseerd naar 1 van de 2 behandelingsarmen, toe te dienen na voltooiing van deel 2 standaard inductietherapie.

  • Arm T1: Patiënten krijgen tijdens de inductie geen andere therapie.

  • Arm T2: Patiënten krijgen nelarabine IV gedurende 2 uur op dag 1, 3 en 5. Patiënten die geen complete remissie (CR) bereiken na deel 2 standaard inductietherapie worden uit de studie gehaald.

    • Intensivering/profylaxe van het centrale zenuwstelsel (patiënten die niet in aanmerking komen voor transplantatie OF patiënten > 40 jaar bij aanvang van de studie en in aanmerking komen voor transplantatie)*: beginnend na herstel van deel 2 standaard inductietherapie, krijgen patiënten een hoge dosis methotrexaat IV op dag 1 en 15 en pegaspargase IV gedurende 1-2 uur op dag 2 en 16.

OPMERKING: *Patiënten met Philadelphia-positieve (Ph+) ziekte dienen op dag 1-28 eenmaal daags oraal imatinibmesylaat te krijgen.

Patiënten die in aanmerking komen voor allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) (d.w.z. elke patiënt met een HLA-compatibele broer of zus donor of hoogrisicopatiënten met een moleculair overeenkomende donor) ondergaan transplantatie; patiënten die niet in aanmerking komen voor HSCT ondergaan consolidatie gevolgd door onderhoudstherapie.

• Consolidatietherapie* (patiënten die niet in aanmerking komen voor transplantatie):

  • Kuur 1: na voltooiing van de intensiveringstherapie krijgen de patiënten cytarabine IV en een hoge dosis etoposide IV gedurende 30 minuten op dag 1-5, pegaspargase IV gedurende 1-2 uur op dag 5 en methotrexaat IT op dag 1. Patiënten gaan over naar kuur 2 vanaf 3 weken na de start van kuur 1 of wanneer neutrofielen herstellen.
  • Kuur 2: Patiënten krijgen cytarabine IV en een hoge dosis etoposide IV gedurende 30 minuten op dag 1-5 en methotrexaat IT op dag 1. Patiënten gaan over naar kuur 3 vanaf 3 weken na de start van kuur 2 of wanneer neutrofielen herstellen.
  • Kuur 3 (vertraagde intensivering): Patiënten krijgen daunorubicinehydrochloride IV gedurende 20 minuten en vincristinesulfaat IV gedurende 5-10 minuten op dag 1, 8, 15 en 22; pegaspargase IV gedurende 1-2 uur op dag 4; oraal dexamethason eenmaal daags op dag 1-4, 8-11, 15-18 en 22-25; methotrexaat IT op dag 2 en 17; cyclofosfamide IV op dag 29; cytarabine IV op dag 30-33 en 37-40; en oraal mercaptopurine eenmaal daags op dag 29-42. Patiënten gaan door naar kuur 4 nadat de neutrofielen zijn hersteld.
  • Kuur 4: Patiënten krijgen cytarabine IV, hoge dosis etoposide IV en methotrexaat IT zoals in kuur 2.

OPMERKING: *Patiënten met de ziekte van Ph+ moeten ook eenmaal daags oraal imatinibmesylaat krijgen op dag 1-7 in kuren 1 en 2, op dagen 2-42 in kuur 3 en op dagen 1-8 in kuur 4.

• Onderhoudstherapie (patiënten die niet in aanmerking komen voor transplantatie): Patiënten krijgen elke 3 maanden vincristinesulfaat IV, oraal prednisolon eenmaal daags op dag 1-5 elke 3 maanden, oraal mercaptopurine eenmaal daags, methotrexaat IV of oraal eenmaal per week, en methotrexaat IT elke 3 maanden voor 2 jaar.

• Transplantatieconditionering en allogene HSCT:

  • Myeloablatieve conditionering en allogene HSCT (patiënten ≤ 40 jaar oud bij aanvang van het onderzoek): Patiënten ondergaan bestraling van het hele lichaam op dag -7 tot -4 en krijgen een hoge dosis etoposide IV gedurende 4 uur op dag -3 of een hoge dosis cyclofosfamide IV meer dan 2 uur op dag -3 en -2. Patiënten ondergaan vervolgens allogene HSCT op dag 0.

Patiënten zijn gestratificeerd op basis van geslacht, donor (donor van broer of zus versus gematchte niet-verwante donor) en cellulair type van ALL (precursor B-lijn versus T-lijn). Patiënten worden gerandomiseerd om 1 van de 2 behandelarmen met palifermin te krijgen.

• Arm P1 (standaarddosis): Patiënten krijgen palifermin IV op dag -3 tot 2.

• Arm P2 (ingeklapte dosis): Patiënten krijgen palifermin IV op dag -1 tot 2.

  • Niet-myeloablatieve conditionering en allogene HSCT (patiënten > 40 jaar oud bij aanvang van het onderzoek): Patiënten krijgen fludarabinefosfaat IV gedurende 30-60 minuten op dag -7 tot -3 en melfalan IV gedurende 90 dagen op dag -1. Ontvangers van niet-verwante donor HSCT ontvangen ook alemtuzumab IV gedurende 2 uur op dag -2 en -1; ontvangers van broer of zus HSCT ontvangen alemtuzumab IV gedurende 2 uur op dag -1. Patiënten ondergaan vervolgens allogene HSCT op dag 0. Patiënten krijgen ook post-transplantatie methotrexaat IT om de 3 maanden gedurende 2 jaar.

Patiënten ondergaan periodiek bloed- en beenmergmonsters voor correlatieve onderzoeken.

Na voltooiing van de studiebehandeling worden patiënten jaarlijks gevolgd.

Door vakgenoten beoordeeld en gefinancierd of onderschreven door Cancer Research UK