Quimioterapia estándar con o sin nelarabina o rituximab en el tratamiento de pacientes con leucemia linfoblástica aguda recién diagnosticada (UKALL14)

OBJETIVOS:

Primario

• Determinar si la adición de un anticuerpo monoclonal (ninguno frente a rituximab) mejora la supervivencia sin complicaciones (SSC) en pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B precursoras recién diagnosticada.
• Determinar si la adición de nelarabina mejora el resultado de los pacientes con LLA de células T.

Secundario

• Determinar la tolerabilidad de pegaspargasa en terapia de inducción de todos los pacientes.
• Comparar los niveles de anticuerpos antiasparaginasa en pacientes con LLA de linaje B.
• Determinar si la introducción adaptada al riesgo del trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT, por sus siglas en inglés) de un donante no emparentado (acondicionamiento mieloablativo en pacientes ≤ 40 años y acondicionamiento no mieloablativo en pacientes > 40 años) da como resultado una mayor SSC para los pacientes con mayor riesgo de recaída.
• Comparar la eficacia de dos esquemas (estándar versus colapsado) de palifermina para prevenir la toxicidad grave de las mucosas en pacientes tratados con etopósido, irradiación corporal total y terapia de acondicionamiento con TCMH.
• Evaluar los efectos tardíos de este tratamiento en estos pacientes.
• Identificar y describir algunas de las consecuencias físicas y psicosociales adversas de esta enfermedad y su tratamiento.

ESQUEMA: Este es un estudio multicéntrico. Hay 3 aleatorizaciones en diferentes momentos del ensayo, cada paciente se somete al menos a 1 pero no a más de 2 aleatorizaciones.

• Terapia de inducción estándar de la parte 1 (todos los pacientes*, semanas 1 a 4): los pacientes reciben clorhidrato de daunorrubicina por vía IV durante 20 minutos y sulfato de vincristina por vía IV durante 5 a 10 minutos los días 1, 8, 15 y 22; dexametasona oral una vez al día los días 1 a 5, 8 a 11 y 15 a 18; pegaspargasa IV durante 1-2 horas en los días 4 y 18; y metotrexato por vía intratecal (IT) el día 14.

NOTA: *Los pacientes con enfermedad Filadelfia positiva (Ph+) también deben recibir mesilato de imatinib por vía oral una vez al día en los días 1 a 28.

• Terapia simultánea aleatoria con anticuerpos monoclonales (para pacientes con leucemia linfoblástica aguda [LLA] de células B precursoras): los pacientes con LLA de células B precursoras se asignan aleatoriamente a 1 de 4 brazos de tratamiento con anticuerpos monoclonales (administrados simultáneamente con la terapia de inducción estándar de la parte 1):

  • Grupo B1: los pacientes no reciben ninguna terapia con anticuerpos monoclonales.

  • Brazo B2: los pacientes reciben rituximab IV los días 3, 10, 17 y 24.

    • Terapia de inducción estándar de la parte 2 (todos los pacientes*, semanas 5 a 8): los pacientes reciben ciclofosfamida IV durante 30 minutos los días 1 y 15; citarabina IV los días 2-5, 9-12, 16-19 y 23-26; mercaptopurina oral una vez al día en los días 1-28; y metotrexato IT los días 1, 8, 15 y 22.

NOTA: *Los pacientes con enfermedad Ph+ también deben recibir mesilato de imatinib por vía oral una vez al día en los días 1 a 30.

• Terapia aleatoria posterior con nelarabina (para pacientes con LLA de células T) Los pacientes con LLA de células T se aleatorizan a 1 de 2 brazos de tratamiento, que se administrarán después de completar la parte 2 de la terapia de inducción estándar.

  • Brazo T1: los pacientes no reciben ninguna otra terapia durante la inducción.

  • Brazo T2: los pacientes reciben nelarabina IV durante 2 horas en los días 1, 3 y 5. Los pacientes que no logran una remisión completa (RC) después de la terapia de inducción estándar de la parte 2 se retiran del estudio.

    • Intensificación/profilaxis del sistema nervioso central (pacientes no elegibles para trasplante O pacientes > 40 años al ingreso al estudio y elegibles para trasplante)*: A partir de la recuperación de la terapia de inducción estándar de la parte 2, los pacientes reciben dosis altas de metotrexato IV los días 1 y 15 y pegaspargasa IV durante 1-2 horas en los días 2 y 16.

NOTA: *Los pacientes con enfermedad Filadelfia positiva (Ph+) también deben recibir mesilato de imatinib por vía oral una vez al día en los días 1 a 28.

Los pacientes elegibles para un alotrasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT, por sus siglas en inglés) (es decir, cualquier paciente con un hermano donante compatible con HLA o pacientes de alto riesgo con un donante compatible molecularmente) se someten a un trasplante; los pacientes que no son elegibles para HSCT se someten a consolidación seguida de terapia de mantenimiento.

• Terapia de consolidación* (pacientes no elegibles para trasplante):

  • Curso 1: comenzando después de completar la terapia de intensificación, los pacientes reciben citarabina IV y dosis altas de etopósido IV durante 30 minutos los días 1 a 5, pegaspargasa IV durante 1 a 2 horas el día 5 y metotrexato IT el día 1. Los pacientes continúan con el ciclo 2 a partir de las 3 semanas posteriores al inicio del ciclo 1 o cuando se recuperan los neutrófilos.
  • Ciclo 2: los pacientes reciben citarabina IV y dosis altas de etopósido IV durante 30 minutos los días 1 a 5 y metotrexato IT el día 1. Los pacientes continúan con el ciclo 3 a partir de las 3 semanas posteriores al inicio del ciclo 2 o cuando se recuperan los neutrófilos.
  • Ciclo 3 (intensificación tardía): los pacientes reciben clorhidrato de daunorrubicina IV durante 20 minutos y sulfato de vincristina IV durante 5 a 10 minutos los días 1, 8, 15 y 22; pegaspargasa IV durante 1-2 horas el día 4; dexametasona oral una vez al día los días 1-4, 8-11, 15-18 y 22-25; metotrexato IT los días 2 y 17; ciclofosfamida IV el día 29; citarabina IV los días 30-33 y 37-40; y mercaptopurina oral una vez al día en los días 29-42. Los pacientes continúan con el curso 4 después de que se recuperan los neutrófilos.
  • Ciclo 4: Los pacientes reciben citarabina IV, dosis altas de etopósido IV y metotrexato IT como en el ciclo 2.

NOTA: *Los pacientes con enfermedad Ph+ también deben recibir mesilato de imatinib por vía oral una vez al día los días 1 a 7 en los ciclos 1 y 2, los días 2 a 42 en el ciclo 3 y los días 1 a 8 en el ciclo 4.

• Terapia de mantenimiento (pacientes no aptos para trasplante): Los pacientes reciben sulfato de vincristina IV cada 3 meses, prednisolona oral una vez al día los días 1 a 5 cada 3 meses, mercaptopurina oral una vez al día, metotrexato IV u oral una vez a la semana y metotrexato IT cada 3 meses por 2 años.

• Acondicionamiento de trasplante y HSCT alogénico:

  • Acondicionamiento mieloablativo y HSCT alogénico (pacientes ≤ 40 años de edad al ingresar al estudio): los pacientes se someten a irradiación corporal total los días -7 a -4 y reciben dosis altas de etopósido IV durante 4 horas el día -3 o dosis altas de ciclofosfamida IV más de 2 horas los días -3 y -2. Luego, los pacientes se someten a un HSCT alogénico el día 0.

Los pacientes se estratifican según el sexo, el donante (hermano donante frente a donante no emparentado compatible) y el tipo celular de LLA (linaje B precursor frente a linaje T). Los pacientes se aleatorizan para recibir 1 de 2 brazos de tratamiento con palifermina.

• Brazo P1 (dosis estándar): los pacientes reciben palifermin IV en los días -3 a 2.

• Brazo P2 (dosis colapsada): Los pacientes reciben palifermin IV en los días -1 a 2.

  • HSCT no mieloablativo y alogénico (pacientes > 40 años al ingresar al estudio): Los pacientes reciben fosfato de fludarabina IV durante 30-60 minutos en los días -7 a -3 y melfalán IV durante 90 días en el día -1. Los receptores de HSCT de donante no emparentado también reciben alemtuzumab IV durante 2 horas en los días -2 y -1; los receptores de un HSCT hermano reciben alemtuzumab IV durante 2 horas el día -1. Luego, los pacientes se someten a un HSCT alogénico el día 0. Los pacientes también reciben metotrexato IT después del trasplante cada 3 meses durante 2 años.

Los pacientes se someten periódicamente a la toma de muestras de sangre y médula ósea para estudios correlativos.

Después de completar el tratamiento del estudio, se realiza un seguimiento anual de los pacientes.

Revisado por pares y financiado o respaldado por Cancer Research UK