Standard-Chemotherapie mit oder ohne Nelarabin oder Rituximab bei der Behandlung von Patienten mit neu diagnostizierter akuter lymphoblastischer Leukämie (UKALL14)

ZIELE:

Primär

• Bestimmung, ob die Zugabe eines monoklonalen Antikörpers (kein vs. Rituximab) das ereignisfreie Überleben (EFS) bei Patienten mit neu diagnostizierter akuter lymphoblastischer B-Zell-Vorläuferleukämie (ALL) verbessert.
• Um festzustellen, ob die Zugabe von Nelarabin das Ergebnis bei Patienten mit T-Zell-ALL verbessert.

Sekundär

• Bestimmung der Verträglichkeit von Pegaspargase in der Induktionstherapie aller Patienten.
• Vergleich der Anti-Asparaginase-Antikörperspiegel bei Patienten mit ALL der B-Linie.
• Um zu bestimmen, ob die risikoadaptierte Einführung einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) eines nicht verwandten Spenders (myeloablative Konditionierung bei Patienten ≤ 40 Jahre und nicht-myeloablative Konditionierung bei Patienten > 40 Jahre) zu einem größeren EFS für Patienten mit dem höchsten Rückfallrisiko führt.
• Es sollte die Wirksamkeit von zwei Schemata (Standard vs. kollabiert) von Palifermin bei der Verhinderung schwerer Schleimhauttoxizität bei Patienten verglichen werden, die mit Etoposid, Ganzkörperbestrahlung und HSCT-Konditionierungstherapie behandelt wurden.
• Beurteilung der Spätfolgen dieser Behandlung bei diesen Patienten.
• Einige der nachteiligen körperlichen und psychosozialen Folgen dieser Krankheit und ihrer Behandlung zu identifizieren und zu beschreiben.

ÜBERBLICK: Dies ist eine multizentrische Studie. Es gibt 3 Randomisierungen zu verschiedenen Zeitpunkten in der Studie, jeder Patient wird mindestens 1, aber nicht mehr als 2 Randomisierungen unterzogen.

• Teil 1 Standard-Induktionstherapie (alle Patienten*, Wochen 1–4): Die Patienten erhalten an den Tagen 1, 8, 15 und 22 Daunorubicinhydrochlorid i.v. über 20 Minuten und Vincristinsulfat i.v. über 5–10 Minuten; orales Dexamethason einmal täglich an den Tagen 1–5, 8–11 und 15–18; Pegaspargase IV über 1–2 Stunden an den Tagen 4 und 18; und Methotrexat intrathekal (IT) an Tag 14.

HINWEIS: *Patienten mit Philadelphia-positiver (Ph+)-Krankheit sollten an den Tagen 1-28 auch einmal täglich orales Imatinibmesylat erhalten.

• Randomisierte gleichzeitige monoklonale Antikörpertherapie (für Patienten mit Vorläufer-B-Zell-akuter lymphoblastischer Leukämie [ALL]): Patienten mit Vorläufer-B-Zell-ALL werden randomisiert einem von 4 Behandlungsarmen mit monoklonalen Antikörpern zugeteilt (gleichzeitig mit Teil 1 der Standard-Induktionstherapie verabreicht):

  • Arm B1: Die Patienten erhalten keine Therapie mit monoklonalen Antikörpern.

  • Arm B2: Die Patienten erhalten Rituximab IV an den Tagen 3, 10, 17 und 24.

    • Teil 2 Standard-Induktionstherapie (alle Patienten*, Wochen 5–8): Die Patienten erhalten Cyclophosphamid i.v. über 30 Minuten an den Tagen 1 und 15; Cytarabin IV an den Tagen 2–5, 9–12, 16–19 und 23–26; orales Mercaptopurin einmal täglich an den Tagen 1-28; und Methotrexat IT an den Tagen 1, 8, 15 und 22.

HINWEIS: *Patienten mit Ph+-Krankheit sollten an den Tagen 1-30 auch einmal täglich orales Imatinibmesylat erhalten.

• Randomisierte nachfolgende Nelarabin-Therapie (für Patienten mit T-Zell-ALL) Patienten mit T-Zell-ALL werden randomisiert 1 von 2 Behandlungsarmen zugewiesen, die nach Abschluss von Teil 2 der Standard-Induktionstherapie verabreicht werden.

  • Arm T1: Die Patienten erhalten während der Induktion keine andere Therapie.

  • Arm T2: Patienten erhalten Nelarabin i.v. über 2 Stunden an den Tagen 1, 3 und 5. Patienten, die nach Teil 2 der Standardinduktionstherapie keine vollständige Remission (CR) erreichen, werden aus der Studie genommen.

    • Intensivierung/ZNS-Prophylaxe (Patienten, die nicht für eine Transplantation geeignet sind ODER Patienten > 40 Jahre bei Studieneintritt und für eine Transplantation geeignet)*: Beginnend nach der Genesung von Teil 2 der Standard-Induktionstherapie erhalten die Patienten hochdosiertes Methotrexat i.v. an den Tagen 1 und 15 und Pegaspargase IV über 1-2 Stunden an den Tagen 2 und 16.

HINWEIS: *Patienten mit Philadelphia-positiver (Ph+)-Krankheit sollten an den Tagen 1-28 auch einmal täglich orales Imatinibmesylat erhalten.

Patienten, die für eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) in Frage kommen (d. h. alle Patienten mit einem HLA-kompatiblen Geschwisterspender oder Hochrisikopatienten mit einem molekular passenden Spender), werden einer Transplantation unterzogen; Patienten, die für eine HSZT nicht in Frage kommen, werden einer Konsolidierung gefolgt von einer Erhaltungstherapie unterzogen.

• Konsolidierungstherapie* (Patienten, die nicht für eine Transplantation geeignet sind):

  • Kurs 1: Beginnend nach Abschluss der Intensivierungstherapie erhalten die Patienten Cytarabin IV und hochdosiertes Etoposid IV über 30 Minuten an den Tagen 1-5, Pegaspargase IV über 1-2 Stunden an Tag 5 und Methotrexat IT an Tag 1. Die Patienten fahren mit Kurs 2 fort, beginnend 3 Wochen nach Beginn von Kurs 1 oder wenn sich die Neutrophilen erholen.
  • Kurs 2: Die Patienten erhalten Cytarabin i.v. und hochdosiertes Etoposid i.v. über 30 Minuten an den Tagen 1-5 und Methotrexat IT an Tag 1. Die Patienten fahren mit Kurs 3 fort, beginnend 3 Wochen nach Beginn von Kurs 2 oder wenn sich die Neutrophilen erholen.
  • Kurs 3 (verzögerte Intensivierung): Die Patienten erhalten an den Tagen 1, 8, 15 und 22 Daunorubicinhydrochlorid i.v. über 20 Minuten und Vincristinsulfat i.v. über 5-10 Minuten; Pegaspargase IV über 1–2 Stunden an Tag 4; orales Dexamethason einmal täglich an den Tagen 1–4, 8–11, 15–18 und 22–25; Methotrexat IT an den Tagen 2 und 17; Cyclophosphamid IV am Tag 29; Cytarabin IV an den Tagen 30–33 und 37–40; und orales Mercaptopurin einmal täglich an den Tagen 29-42. Die Patienten fahren mit Kurs 4 fort, nachdem sich die Neutrophilen erholt haben.
  • Kurs 4: Die Patienten erhalten wie in Kurs 2 Cytarabin IV, hochdosiertes Etoposid IV und Methotrexat IT.

HINWEIS: *Patienten mit Ph+-Erkrankung sollten außerdem einmal täglich an den Tagen 1–7 in Kurs 1 und 2, an den Tagen 2–42 in Kurs 3 und an den Tagen 1–8 in Kurs 4 oral Imatinibmesylat erhalten.

• Erhaltungstherapie (Patienten, die nicht für eine Transplantation geeignet sind): Die Patienten erhalten Vincristinsulfat i.v. alle 3 Monate, Prednisolon oral einmal täglich an den Tagen 1-5 alle 3 Monate, Mercaptopurin oral einmal täglich, Methotrexat i.v. oder oral einmal wöchentlich und Methotrexat i.v 3 Monate für 2 Jahre.

• Transplantationskonditionierung und allogene HSCT:

  • Myeloablative Konditionierung und allogene HSZT (Patienten ≤ 40 Jahre alt bei Studieneintritt): Die Patienten werden an den Tagen -7 bis -4 einer Ganzkörperbestrahlung unterzogen und erhalten an Tag -3 über 4 Stunden hochdosiertes Etoposid i.v. oder hochdosiertes Cyclophosphamid i.v über 2 Stunden an den Tagen -3 und -2. Die Patienten werden dann am Tag 0 einer allogenen HSCT unterzogen.

Die Patienten werden nach Geschlecht, Spender (Geschwisterspender vs. passender, nicht verwandter Spender) und Zelltyp der ALL (Vorläufer-B-Linie vs. T-Linie) stratifiziert. Die Patienten werden randomisiert und erhalten 1 von 2 Behandlungsarmen mit Palifermin.

• Arm P1 (Standarddosis): Die Patienten erhalten Palifermin IV an den Tagen -3 bis 2.

• Arm P2 (reduzierte Dosis): Die Patienten erhalten Palifermin IV an den Tagen -1 bis 2.

  • Nicht-myeloablativ konditionierende und allogene HSCT (Patienten > 40 Jahre alt bei Studieneintritt): Die Patienten erhalten Fludarabinphosphat i.v. über 30-60 Minuten an den Tagen -7 bis -3 und Melphalan i.v. über 90 Tage an Tag -1. Empfänger von HSZT von einem nicht verwandten Spender erhalten an den Tagen -2 und -1 ebenfalls Alemtuzumab i.v. über 2 Stunden; Empfänger von Geschwister-HSZT erhalten Alemtuzumab i.v. über 2 Stunden am Tag -1. Die Patienten unterziehen sich dann am Tag 0 einer allogenen HSCT. Die Patienten erhalten außerdem nach der Transplantation eine Methotrexat-IT alle 3 Monate für 2 Jahre.

Den Patienten werden regelmäßig Blut- und Knochenmarkproben für korrelative Studien entnommen.

Nach Abschluss der Studienbehandlung werden die Patienten jährlich nachbeobachtet.

Peer-Review und finanziert oder unterstützt von Cancer Research UK