Standardní chemoterapie s nebo bez nelarabinu nebo rituximabu při léčbě pacientů s nově diagnostikovanou akutní lymfoblastickou leukémií (UKALL14)

CÍLE:

Hlavní

• Stanovit, zda přidání monoklonální protilátky (žádná vs. rituximab) zlepšuje přežití bez příhody (EFS) u pacientů s nově diagnostikovanou prekurzorovou B-buněčnou akutní lymfoblastickou leukémií (ALL).
• Zjistit, zda přidání nelarabinu zlepšuje výsledky u pacientů s T-buněčnou ALL.

Sekundární

• Zjistit snášenlivost pegaspargázy v indukční terapii u všech pacientů.
• Porovnat hladiny protilátek proti asparagináze u pacientů s ALL B-linií.
• Zjistit, zda riziko přizpůsobené zavedení transplantace krvetvorných buněk od nepříbuzného dárce (HSCT) (myeloablativní kondicionování u pacientů ≤ 40 let a nemyeloablativní kondicionování u pacientů > 40 let) vede k většímu EFS u pacientů s nejvyšším rizikem relapsu.
• Porovnat účinnost dvou schémat (standardní vs. kolaps) paliferminu v prevenci závažné slizniční toxicity u pacientů léčených etoposidem, celotělovým ozářením a kondicionační terapií HSCT.
• Posoudit pozdní účinky této léčby u těchto pacientů.
• Identifikovat a popsat některé nepříznivé fyzické a psychosociální důsledky tohoto onemocnění a jeho léčby.

PŘEHLED: Toto je multicentrická studie. Ve studii jsou 3 randomizace v různých časových bodech, každý pacient podstoupí alespoň 1, ale ne více než 2 randomizace.

• Část 1 standardní indukční terapie (všichni pacienti*, týdny 1-4): Pacienti dostávají daunorubicin-hydrochlorid IV po dobu 20 minut a vinkristin-sulfát IV po dobu 5-10 minut ve dnech 1, 8, 15 a 22; perorální dexamethason jednou denně ve dnech 1-5, 8-11 a 15-18; pegaspargasa IV během 1-2 hodin ve dnech 4 a 18; a methotrexát intratekálně (IT) 14. den.

POZNÁMKA: *Pacienti s Philadelphia-pozitivním (Ph+) onemocněním by také měli dostávat perorální imatinib mesylát jednou denně ve dnech 1-28.

• Randomizovaná souběžná léčba monoklonálními protilátkami (pro pacienty s prekurzorovou B-buněčnou akutní lymfoblastickou leukémií [ALL]): Pacienti s prekurzorovou B-buněčnou ALL jsou randomizováni do 1 ze 4 ramen léčby monoklonálními protilátkami (podávaných současně se standardní indukční terapií v části 1):

  • Rameno B1: Pacienti nedostávají žádnou terapii monoklonálními protilátkami.

  • Rameno B2: Pacienti dostávají rituximab IV ve dnech 3, 10, 17 a 24.

    • Část 2 standardní indukční terapie (všichni pacienti*, týdny 5-8): Pacienti dostávají cyklofosfamid IV po dobu 30 minut ve dnech 1 a 15; cytarabin IV ve dnech 2-5, 9-12, 16-19 a 23-26; perorální merkaptopurin jednou denně ve dnech 1-28; a methotrexát IT ve dnech 1, 8, 15 a 22.

POZNÁMKA: *Pacienti s onemocněním Ph+ by také měli dostávat perorální imatinib mesylát jednou denně ve dnech 1-30.

• Následná randomizovaná terapie nelarabinem (pro pacienty s T-buněčnou ALL) Pacienti s T-buněčnou ALL jsou randomizováni do 1 ze 2 léčebných ramen, která mají být podávána po dokončení části 2 standardní indukční terapie.

  • Rameno T1: Pacienti během indukce nedostávají žádnou jinou terapii.

  • Rameno T2: Pacienti dostávají nelarabin IV po dobu 2 hodin ve dnech 1, 3 a 5. Pacienti, kteří nedosáhnou kompletní remise (CR) po části 2 standardní indukční terapie, jsou ze studie vyřazeni.

    • Intenzifikace/profylaxe centrálního nervového systému (pacienti nevhodní k transplantaci NEBO pacienti > 40 let při vstupu do studie a způsobilí k transplantaci)*: Po zotavení ze standardní indukční terapie části 2 dostávají pacienti vysoké dávky methotrexátu IV ve dnech 1 a 15 a pegaspargase IV během 1-2 hodin ve dnech 2 a 16.

POZNÁMKA: *Pacienti s Philadelphia-pozitivním (Ph+) onemocněním by také měli dostávat perorální imatinib mesylát jednou denně ve dnech 1-28.

Pacienti způsobilí pro alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT) (tj. jakýkoli pacient s HLA-kompatibilním sourozeneckým dárcem nebo vysoce rizikoví pacienti s molekulárně shodným dárcem) podstoupí transplantaci; pacienti, kteří nejsou způsobilí pro HSCT, podstoupí konsolidaci následovanou udržovací terapií.

• Konsolidační terapie* (pacienti, kteří nejsou způsobilí k transplantaci):

  • Kurz 1: Začátek po dokončení intenzifikační terapie, pacienti dostávají cytarabin IV a vysoké dávky etoposidu IV po dobu 30 minut ve dnech 1-5, pegaspargasu IV po dobu 1-2 hodin v den 5 a methotrexát IT v den 1. Pacienti pokračují do kurzu 2 počínaje 3 týdny po zahájení kurzu 1 nebo když se neutrofily obnoví.
  • Kurz 2: Pacienti dostávají cytarabin IV a vysokou dávku etoposidu IV po dobu 30 minut ve dnech 1-5 a methotrexát IT v den 1. Pacienti pokračují do kurzu 3 počínaje 3 týdny po začátku kurzu 2 nebo když se neutrofily obnoví.
  • Kurz 3 (zpožděná intenzifikace): Pacienti dostávají daunorubicin hydrochlorid IV během 20 minut a vinkristin sulfát IV během 5-10 minut ve dnech 1, 8, 15 a 22; pegaspargase IV během 1-2 hodin v den 4; perorální dexamethason jednou denně ve dnech 1-4, 8-11, 15-18 a 22-25; methotrexát IT ve dnech 2 a 17; cyklofosfamid IV v den 29; cytarabin IV ve dnech 30-33 a 37-40; a perorální merkaptopurin jednou denně ve dnech 29-42. Pacienti pokračují ke 4. kúře poté, co se neutrofily zotaví.
  • Kurz 4: Pacienti dostávají cytarabin IV, vysoké dávky etoposidu IV a methotrexát IT jako v kurzu 2.

POZNÁMKA: *Pacienti s onemocněním Ph+ by také měli dostávat perorální imatinib mesylát jednou denně ve dnech 1-7 v kursu 1 a 2, ve dnech 2-42 v kursu 3 a ve dnech 1-8 v kursu 4.

• Udržovací terapie (pacienti, kteří nejsou způsobilí pro transplantaci): Pacienti dostávají vinkristin sulfát IV každé 3 měsíce, perorální prednisolon jednou denně ve dnech 1-5 každé 3 měsíce, perorální merkaptopurin jednou denně, methotrexát IV nebo perorálně jednou týdně a methotrexát IT každé 3 měsíce po dobu 2 let.

• Úprava transplantací a alogenní HSCT:

  • Myeloablativní kondicionování a alogenní HSCT (pacienti ve věku ≤ 40 let při vstupu do studie): Pacienti podstupují celotělové ozáření ve dnech -7 až -4 a dostávají vysoké dávky etoposidu IV po dobu 4 hodin v den -3 nebo vysoké dávky cyklofosfamidu IV. více než 2 hodiny ve dnech -3 a -2. Pacienti pak podstoupí alogenní HSCT v den 0.

Pacienti jsou stratifikováni podle pohlaví, dárce (sourozenecký dárce vs. shodný nepříbuzný dárce) a buněčného typu ALL (prekurzorová linie B vs. linie T). Pacienti jsou randomizováni do 1 ze 2 ramen léčby paliferminem.

• Rameno P1 (standardní dávka): Pacienti dostávají palifermin IV ve dnech -3 až 2.

• Rameno P2 (kolapsovaná dávka): Pacienti dostávají palifermin IV ve dnech -1 až 2.

  • Nemyeloablativní kondicionování a alogenní HSCT (pacienti > 40 let při vstupu do studie): Pacienti dostávají fludarabin fosfát IV po dobu 30-60 minut ve dnech -7 až -3 a melfalan IV po dobu 90 dnů v den -1. Příjemci nepříbuzného dárce HSCT také dostávají alemtuzumab IV po dobu 2 hodin v den -2 a -1; příjemci sourozenecké HSCT dostávají alemtuzumab IV po dobu 2 hodin v den -1. Pacienti pak podstoupí alogenní HSCT v den 0. Pacienti také dostávají po transplantaci methotrexát IT každé 3 měsíce po dobu 2 let.

Pacienti pravidelně podstupují odběr vzorků krve a kostní dřeně pro korelační studie.

Po ukončení studijní léčby jsou pacienti každoročně sledováni.

Recenzováno a financováno nebo schváleno společností Cancer Research UK