Les effets de la tiopronine sur le niveau de 3-aminopropanal et les résultats neurologiques après une hémorragie sous-arachnoïdienne anévrismale
30 septembre 2025 mis à jour par: E. Sander Connolly
Étude de phase II des effets de la tiopronine sur le niveau de 3-aminopropanal et les résultats neurologiques après une hémorragie sous-arachnoïdienne anévrismale
Le but de cette étude de phase II est d'évaluer plus avant l'innocuité de la tiopronine chez les patients atteints d'hémorragie sous-arachnoïdienne anévrismale (aSAH) afin d'obtenir des données préliminaires sur l'efficacité de la tiopronine par rapport au placebo pour réduire les taux de 3AP dans le sérum et le liquide céphalo-rachidien (LCR) chez ce patient. population.
Source de financement - Bureau du développement des produits orphelins de la FDA
Aperçu de l'étude
Statut
Complété
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Le taux annuel d'aSAH aux États-Unis est d'environ 18 à 24 000 cas chaque année. Les taux de mortalité suite à l'ASAH varient de 30 à 70 %, 10 à 20 % des survivants souffrant d'un handicap neurologique grave. Suite à l'ASAH, une cause majeure de morbidité et de mortalité est le vasospasme, qui provoque une détérioration neurologique ischémique retardée. Il n'existe actuellement aucun traitement efficace pour prévenir ou améliorer les dommages qui surviennent suite à une ischémie cérébrale. Une myriade de neurotoxines sont produites dans le cerveau ischémique, entraînant un cercle vicieux de mort et de destruction cellulaire. Les polyamines spermine et spermidine sont métabolisées par la polyamine oxydase (PAO) en putrescine et 3-aminopropanal (3AP).
Tiopronin (Thiola) est un médicament approuvé par la FDA utilisé pour le traitement des calculs de cystine chez les patients atteints de cystinurie aux États-Unis. En Europe, il est également utilisé pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et de l'hypersécrétion bronchique. Dans des études animales antérieures, nous avons démontré que la tiopronine est capable de se lier et de neutraliser les effets toxiques de la 3AP. Nous avons montré dans des études antérieures que les patients atteints d'ASAH ont des niveaux élevés de 3AP et que des niveaux plus élevés sont corrélés à un mauvais résultat neurologique.
Les objectifs de cet essai multicentrique de phase II, randomisé, en double aveugle sur l'innocuité et l'efficacité sont (1) d'évaluer plus avant l'innocuité du médicament dans notre population de patients à la dose établie en phase I ; (2) démontrer que la tiopronine traverse la barrière hémato-encéphalique ; (3) montrent que les niveaux de 3AP dans le sérum et dans le LCR sont réduits par l'administration de tiopronine ; et (4) démontrer qu'une réduction des niveaux de 3AP est associée à une amélioration des résultats neurologiques chez les patients atteints d'HSA.
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Réel)
60
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
-
-
Florida
-
Gainesville, Florida, États-Unis, 32611
- University of Florida
-
-
New York
-
New York, New York, États-Unis, 10032
- Columbia University Medical Center
-
-
Washington
-
Seattle, Washington, États-Unis, 96104
- University of Washington
-
-
Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
21 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)
Accepte les volontaires sains
Non
La description
Critère d'intégration:
- Admis dans un centre de recrutement pour hémorragie sous-arachnoïdienne anévrismale
- Capacité à initier le traitement médicamenteux à l'étude dans les 96 heures suivant l'apparition de l'HSA.
- Capacité à fournir un consentement éclairé ou un consentement de substitution
Critère d'exclusion:
- Hypersensibilité à la pénicillamine
- Taux de créatinine supérieur à 1,5/mm^3 à l'admission
- Numération plaquettaire inférieure à 100 000/mm^3 à l'admission
- Nombre de globules blancs inférieur à 3,5/mm^3 à l'admission
- AST ou ALT supérieur à 60/L à l'admission ou antécédents d'insuffisance hépatique
- Grossesse
- Antécédents de lupus, de syndrome de Goodpasture, de myasthénie grave, de pemphigus, de syndrome néphrotique, de glomérulonéphrite ou d'insuffisance rénale
- Patients jugés incapables de respecter le protocole
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Quadruple
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
|---|---|
|
Comparateur placebo: Placebo, Grade I-V de Hunt et Hess
Bon Grade (Hunt Hess I-III) et Mauvais Grade (Hunt Hess IV-V)
|
La posologie sera de 1 gramme, 3 fois par jour.
Le dosage du médicament sera initié au moment de la confirmation de l'HSA, pour une durée de 14 jours ou à la sortie de l'hôpital.
Autres noms:
|
|
Expérimental: Tiopronine, Grade de Hunt et Hess I-V
Bon Grade (Hunt Hess I-III) et Mauvais Grade (Hunt Hess IV-V)
|
La posologie sera de 1 gramme, 3 fois par jour.
Le dosage du médicament sera initié au moment de la confirmation de l'HSA, pour une durée de 14 jours ou à la sortie de l'hôpital.
Autres noms:
|
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Niveaux de 3-aminopropanal dans le liquide céphalo-rachidien (LCR-3AP)
Délai: Jour 7
|
Le niveau de 3-aminopropanal (3-AP) dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) mesuré en nmol/mL.
Échantillons de LCR prélevés dans le cadre des soins standards.
|
Jour 7
|
Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Niveaux de 3-aminopropanal dans le liquide céphalo-rachidien (LCR-3AP)
Délai: Jour 14
|
Le niveau de 3-aminopropanal (3-AP) dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) mesuré en nmol/mL.
Les échantillons de LCR prélevés dans le cadre des soins standards.
|
Jour 14
|
|
Score de Rankin Modifié (mRS) à la Sortie
Délai: Au moment de la sortie, environ le jour 14
|
Le score de Rankin modifié (mRS) est une échelle d'invalidité avec des scores possibles allant de 0 (aucun symptôme) à 5 (invalidité sévère).
|
Au moment de la sortie, environ le jour 14
|
|
Score de Rankin modifié (mRS) à 3 mois
Délai: 3 mois
|
Le score de Rankin modifié (mRS) est une échelle d'invalidité avec des scores possibles allant de 0 (aucun symptôme) à 5 (invalidité sévère).
|
3 mois
|
|
Score de Rankin modifié (mRS) à 12 mois
Délai: 12 mois
|
Le score de Rankin modifié (mRS) est une échelle d'invalidité dont les scores possibles vont de 0 (aucun symptôme) à 5 (invalidité sévère).
|
12 mois
|
|
Indice de Barthel à la sortie
Délai: Au moment de la sortie, environ le jour 14
|
L'indice de Barthel est une échelle utilisée pour mesurer la dépendance dans l'exécution des activités quotidiennes.
Les scores varient de 0 (dépendance totale) à 100 (aucune dépendance).
Un score plus élevé indique un meilleur résultat.
|
Au moment de la sortie, environ le jour 14
|
|
Indice de Barthel à 3 mois
Délai: 3 mois
|
L'indice de Barthel est une échelle utilisée pour mesurer la dépendance dans l'exécution des activités quotidiennes.
Les scores varient de 0 (dépendance totale) à 100 (aucune dépendance).
Un score plus élevé indique un meilleur résultat.
|
3 mois
|
|
Indice de Barthel à 12 mois
Délai: 12 mois
|
L'indice de Barthel est une échelle utilisée pour mesurer la dépendance dans l'exécution des activités quotidiennes.
Les scores vont de 0 (dépendance totale) à 100 (aucune dépendance).
Un score plus élevé indique un meilleur résultat.
|
12 mois
|
Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: E Sander Connolly, M.D., Columbia University
- Chercheur principal: Brian Hoh, M.D., University of Florida
- Chercheur principal: Louis Kim, M.D., University of Washington
Publications et liens utiles
La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.
Publications générales
- Kassell NF, Sasaki T, Colohan AR, Nazar G. Cerebral vasospasm following aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Stroke. 1985 Jul-Aug;16(4):562-72. doi: 10.1161/01.str.16.4.562.
- Fisher CM, Kistler JP, Davis JM. Relation of cerebral vasospasm to subarachnoid hemorrhage visualized by computerized tomographic scanning. Neurosurgery. 1980 Jan;6(1):1-9. doi: 10.1227/00006123-198001000-00001.
- Linn FH, Rinkel GJ, Algra A, van Gijn J. Incidence of subarachnoid hemorrhage: role of region, year, and rate of computed tomography: a meta-analysis. Stroke. 1996 Apr;27(4):625-9. doi: 10.1161/01.str.27.4.625.
- Hop JW, Rinkel GJ, Algra A, van Gijn J. Case-fatality rates and functional outcome after subarachnoid hemorrhage: a systematic review. Stroke. 1997 Mar;28(3):660-4. doi: 10.1161/01.str.28.3.660.
- Mayer S, Kreiter K. Quality of life after subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg. 2002 Sep;97(3):741-2; author reply 742. doi: 10.3171/jns.2002.97.3.0741. No abstract available.
- Solenski NJ, Haley EC Jr, Kassell NF, Kongable G, Germanson T, Truskowski L, Torner JC. Medical complications of aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a report of the multicenter, cooperative aneurysm study. Participants of the Multicenter Cooperative Aneurysm Study. Crit Care Med. 1995 Jun;23(6):1007-17. doi: 10.1097/00003246-199506000-00004.
- Shohami E, Nates JL, Glantz L, Trembovler V, Shapira Y, Bachrach U. Changes in brain polyamine levels following head injury. Exp Neurol. 1992 Aug;117(2):189-95. doi: 10.1016/0014-4886(92)90126-b.
- Ivanova S, Botchkina GI, Al-Abed Y, Meistrell M 3rd, Batliwalla F, Dubinsky JM, Iadecola C, Wang H, Gregersen PK, Eaton JW, Tracey KJ. Cerebral ischemia enhances polyamine oxidation: identification of enzymatically formed 3-aminopropanal as an endogenous mediator of neuronal and glial cell death. J Exp Med. 1998 Jul 20;188(2):327-40. doi: 10.1084/jem.188.2.327.
- Dogan A, Rao AM, Hatcher J, Rao VL, Baskaya MK, Dempsey RJ. Effects of MDL 72527, a specific inhibitor of polyamine oxidase, on brain edema, ischemic injury volume, and tissue polyamine levels in rats after temporary middle cerebral artery occlusion. J Neurochem. 1999 Feb;72(2):765-70. doi: 10.1046/j.1471-4159.1999.0720765.x.
- Seiler N. Polyamine oxidase, properties and functions. Prog Brain Res. 1995;106:333-44. doi: 10.1016/s0079-6123(08)61229-7.
- Ivanova S, Batliwalla F, Mocco J, Kiss S, Huang J, Mack W, Coon A, Eaton JW, Al-Abed Y, Gregersen PK, Shohami E, Connolly ES Jr, Tracey KJ. Neuroprotection in cerebral ischemia by neutralization of 3-aminopropanal. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 Apr 16;99(8):5579-84. doi: 10.1073/pnas.082609299. Epub 2002 Apr 9.
- Cockroft KM, Meistrell M 3rd, Zimmerman GA, Risucci D, Bloom O, Cerami A, Tracey KJ. Cerebroprotective effects of aminoguanidine in a rodent model of stroke. Stroke. 1996 Aug;27(8):1393-8. doi: 10.1161/01.str.27.8.1393.
- Wood PL, Khan MA, Moskal JR. Neurochemical analysis of amino acids, polyamines and carboxylic acids: GC-MS quantitation of tBDMS derivatives using ammonia positive chemical ionization. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2006 Feb 2;831(1-2):313-9. doi: 10.1016/j.jchromb.2005.12.031. Epub 2006 Jan 10.
- Wood PL, Khan MA, Moskal JR, Todd KG, Tanay VA, Baker G. Aldehyde load in ischemia-reperfusion brain injury: neuroprotection by neutralization of reactive aldehydes with phenelzine. Brain Res. 2006 Nov 29;1122(1):184-90. doi: 10.1016/j.brainres.2006.09.003. Epub 2006 Oct 5.
- Lindell A, Denneberg T, Hellgren E, Jeppsson JO, Tiselius HG. Clinical course and cystine stone formation during tiopronin treatment. Urol Res. 1995;23(2):111-7. doi: 10.1007/BF00307941.
- Ironside N, Christophe B, Bruce S, Carpenter AM, Robison T, Yoh N, Cremers S, Landry D, Frey HP, Chen CJ, Hoh BL, Kim LJ, Claassen J, Connolly ES. A phase II randomized controlled trial of tiopronin for aneurysmal subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg. 2019 Jul 12;133(2):351-359. doi: 10.3171/2019.4.JNS19478. Print 2020 Aug 1.
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
1 avril 2010
Achèvement primaire (Réel)
1 juillet 2012
Achèvement de l'étude (Réel)
1 juillet 2013
Dates d'inscription aux études
Première soumission
25 mars 2010
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
26 mars 2010
Première publication (Estimé)
30 mars 2010
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimé)
29 octobre 2025
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
30 septembre 2025
Dernière vérification
1 septembre 2025
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
- hémorragie
- vasospasme
- anévrisme
- USIN
- neuroprotection
- neurochirurgie
- hémorragie
- FDA
- Ischémie cérébrale
- spermidine
- sous-arachnoïdien
- anévrismal
- 3-aminopropanal
- 3AP
- polyamine oxydase
- spermine
- unité de soins intensifs neurologiques
- Tiopronine
- Thiola
- Thiopronine
- Thiosol
- Tioglis
- Acadione
- Capen
- Captimer
- Épatiol
- Vincent
- Mucolysine
- Sutilan
- Méprin
- Acide thiolpropionamidoacétique
- Mercaptopropionyl glycine
- 2 MPG
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Troubles cérébrovasculaires
- Maladies du cerveau
- Maladies du système nerveux central
- Maladies du système nerveux
- Maladies vasculaires
- Maladies cardiovasculaires
- Processus pathologiques
- Hémorragies intracrâniennes
- Conditions pathologiques, signes et symptômes
- Anévrisme
- Hémorragie
- Hémorragie sous-arachnoïdienne
- Ischémie cérébrale
- Acides aminés, peptides et protéines
- Composés de soufre
- Produits chimiques organiques
- Glucides
- Acides aminés
- Acides aminés, soufre
- Glycines N-substituées
- Glycine
- Sucre
- Tiopronine
Autres numéros d'identification d'étude
- AAAA8597
- 1R01FD003728-01 (Subvention/contrat de la FDA des États-Unis)
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .