De effecten van tiopronine op 3-aminopropanal niveau en neurologische uitkomst na aneurysmale subarachnoïdale bloeding

Het jaarlijkse aantal aSAH in de Verenigde Staten is ongeveer 18 tot 24 duizend gevallen per jaar. Sterftecijfers na aSAH variëren van 30-70%, waarbij 10-20% van de overlevenden een ernstige neurologische handicap ervaart. Na aSAH is een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit vasospasme, dat vertraagde ischemische neurologische achteruitgang veroorzaakt. Er is momenteel geen effectieve behandeling voor het voorkomen of verbeteren van de schade die optreedt na cerebrale ischemie. In de ischemische hersenen wordt een groot aantal neurotoxinen geproduceerd, wat resulteert in een vicieuze cirkel van celdood en -vernietiging. De polyamines spermine en spermidine worden door polyamineoxidase (PAO) gemetaboliseerd tot putrescine en 3-aminopropanal (3AP).

Tiopronine (Thiola) is een door de FDA goedgekeurd geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van cystinestenen bij patiënten met cystinurie in de VS. In Europa wordt het ook gebruikt voor de behandeling van reumatoïde artritis en bronchiale hypersecretie. In eerdere dierstudies hebben we aangetoond dat tiopronine in staat is om de toxische effecten van 3AP te binden en te neutraliseren. We hebben in eerdere onderzoeken aangetoond dat aSAH-patiënten verhoogde 3AP-waarden hebben, en hogere niveaus correleren met een slecht neurologisch resultaat.

De doelstellingen van deze fase II multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde veiligheids- en werkzaamheidsstudie zijn (1) de veiligheid van het geneesmiddel in onze patiëntenpopulatie verder evalueren bij de dosis vastgesteld in fase I; (2) aantonen dat tiopronine de bloed-hersenbarrière passeert; (3) laten zien dat zowel serum- als CSF 3AP-spiegels worden verlaagd door toediening van tiopronine; en (4) aantonen dat een verlaging van 3AP-niveaus geassocieerd is met een verbeterde neurologische uitkomst bij aSAH-patiënten.