Die Auswirkungen von Tiopronin auf den 3-Aminopropanal-Spiegel und das neurologische Ergebnis nach aneurysmaler Subarachnoidalblutung
1. September 2020 aktualisiert von: E. Sander Connolly
Phase-II-Studie der Auswirkungen von Tiopronin auf den 3-Aminopropanal-Spiegel und das neurologische Ergebnis nach aneurysmaler Subarachnoidalblutung
Der Zweck dieser Phase-II-Studie ist die weitere Bewertung der Sicherheit von Tiopronin bei Patienten mit aneurysmatischer Subarachnoidalblutung (aSAH), um vorläufige Daten zur Wirksamkeit von Tiopronin im Vergleich zu Placebo bei der Senkung der 3AP-Spiegel im Serum und in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) bei diesem Patienten zu erhalten Bevölkerung.
Finanzierungsquelle - FDA Office of Orphan Products Development
Studienübersicht
Status
Abgeschlossen
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Die jährliche Rate von aSAH in den Vereinigten Staaten beträgt ungefähr 18 bis 24.000 Fälle pro Jahr. Die Sterblichkeitsraten nach aSAH reichen von 30–70 %, wobei 10–20 % der Überlebenden schwere neurologische Behinderungen erleiden. Nach aSAH ist eine Hauptursache für Morbidität und Mortalität Vasospasmus, der eine verzögerte ischämische neurologische Verschlechterung verursacht. Gegenwärtig gibt es keine wirksame Behandlung zum Verhindern oder Lindern des Schadens, der nach zerebraler Ischämie auftritt. Im ischämischen Gehirn werden unzählige Neurotoxine produziert, was zu einem Teufelskreis aus Zelltod und Zellzerstörung führt. Die Polyamine Spermin und Spermidin werden durch Polyaminoxidase (PAO) zu Putrescin und 3-Aminopropanal (3AP) metabolisiert.
Tiopronin (Thiola) ist ein von der FDA zugelassenes Medikament zur Behandlung von Cystinsteinen bei Patienten mit Cystinurie in den USA. In Europa wird es auch zur Behandlung von rheumatoider Arthritis und bronchialer Hypersekretion eingesetzt. In früheren Tierstudien haben wir gezeigt, dass Tiopronin in der Lage ist, die toxischen Wirkungen von 3AP zu binden und zu neutralisieren. Wir haben in früheren Studien gezeigt, dass aSAH-Patienten erhöhte 3AP-Spiegel aufweisen und höhere Spiegel mit einem schlechten neurologischen Ergebnis korrelieren.
Die Ziele dieser multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie der Phase II sind (1) die weitere Bewertung der Sicherheit des Medikaments in unserer Patientenpopulation bei der in Phase I festgelegten Dosis; (2) zeigen, dass Tiopronin die Blut-Hirn-Schranke passiert; (3) zeigen, dass sowohl Serum- als auch CSF-3AP-Spiegel durch Verabreichung von Tiopronin reduziert werden; und (4) zeigen, dass eine Verringerung der 3AP-Spiegel mit einem verbesserten neurologischen Ergebnis bei aSAH-Patienten verbunden ist.
Studientyp
Interventionell
Einschreibung (Tatsächlich)
60
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.
Studienorte
-
-
Florida
-
Gainesville, Florida, Vereinigte Staaten, 32611
- University of Florida
-
-
New York
-
New York, New York, Vereinigte Staaten, 10032
- Columbia University Medical Center
-
-
Washington
-
Seattle, Washington, Vereinigte Staaten, 96104
- University of Washington
-
-
Teilnahmekriterien
Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
21 Jahre und älter (ERWACHSENE, OLDER_ADULT)
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Nein
Studienberechtigte Geschlechter
Alle
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Aufnahme in ein Rekrutierungszentrum mit aneurysmatischer Subarachnoidalblutung
- Fähigkeit, die Behandlung mit dem Studienmedikament innerhalb von 96 Stunden nach Beginn der aSAH einzuleiten.
- Fähigkeit, entweder eine informierte oder eine Ersatzeinwilligung zu erteilen
Ausschlusskriterien:
- Überempfindlichkeit gegen Penicillamin
- Kreatininspiegel größer als 1,5/mm^3 bei Aufnahme
- Thrombozytenzahl von weniger als 100.000/mm^3 bei Aufnahme
- Leukozytenzahl von weniger als 3,5/mm^3 bei Aufnahme
- AST oder ALT von mehr als 60/l bei Aufnahme oder Vorgeschichte von Leberversagen
- Schwangerschaft
- Vorgeschichte von Lupus, Goodpasture-Syndrom, Myasthenia gravis, Pemphigus, nephrotischem Syndrom, Glomerulonephritis oder Nierenversagen
- Patienten, die als nicht in der Lage angesehen wurden, das Protokoll einzuhalten
Studienplan
Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: BEHANDLUNG
- Zuteilung: ZUFÄLLIG
- Interventionsmodell: PARALLEL
- Maskierung: VERVIERFACHEN
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
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PLACEBO_COMPARATOR: Zuckerpille, Hunt Hess Grade I-III
Guter Grad (Hunt Hess I-III), n=15
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Die Dosierung beträgt 1 Gramm, 3-mal täglich.
Die Medikamentendosierung wird zum Zeitpunkt der aSAB-Bestätigung für eine Dauer von 14 Tagen oder bei der Entlassung aus dem Krankenhaus eingeleitet.
Andere Namen:
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EXPERIMENTAL: Tiopronin, Hunt Hess Grad I-III
Guter Grad (Hunt Hess I-III), n=15
|
Die Dosierung beträgt 1 Gramm, 3-mal täglich.
Die Medikamentendosierung wird zum Zeitpunkt der aSAB-Bestätigung für eine Dauer von 14 Tagen oder bei der Entlassung aus dem Krankenhaus eingeleitet.
Andere Namen:
|
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EXPERIMENTAL: Tiopronin, Hunt Hess Grad IV-V
Schlechte Note (Hunt Hess IV-V), n=15
|
Die Dosierung beträgt 1 Gramm, 3-mal täglich.
Die Medikamentendosierung wird zum Zeitpunkt der aSAB-Bestätigung für eine Dauer von 14 Tagen oder bei der Entlassung aus dem Krankenhaus eingeleitet.
Andere Namen:
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|
PLACEBO_COMPARATOR: Zuckerpille, Hunt Hess Grade IV-V
Schlechte Note (Hunt Hess IV-V), n=15
|
Die Dosierung beträgt 1 Gramm, 3-mal täglich.
Die Medikamentendosierung wird zum Zeitpunkt der aSAB-Bestätigung für eine Dauer von 14 Tagen oder bei der Entlassung aus dem Krankenhaus eingeleitet.
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Verringerung der CSF 3AP-Spiegel
Zeitfenster: Bis zu 14 Tage nach SAH
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Liquorproben, die in jeder Einrichtung standardmäßig genommen werden, werden auf Routineparameter getestet.
Ein kleiner Teil dieser Probe wird aufbewahrt und an das Columbia University Medical Center geschickt, um die 3AP-Werte zu messen.
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Bis zu 14 Tage nach SAH
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Verbessern Sie das neurologische Ergebnis nach aSAH
Zeitfenster: Bis zu 12 Monate nach Entlassung aus dem Krankenhaus
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Die Ergebnisbewertungen umfassen:
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Bis zu 12 Monate nach Entlassung aus dem Krankenhaus
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Verbessern Sie das neurologische Ergebnis nach aSAH
Zeitfenster: Bis 3 Monate nach Entlassung aus dem Krankenhaus
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Die Ergebnisbewertungen umfassen:
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Bis 3 Monate nach Entlassung aus dem Krankenhaus
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Verbessern Sie das neurologische Ergebnis nach aSAH
Zeitfenster: Zum Zeitpunkt der Entlassung aus dem Krankenhaus
|
Die Ergebnisbewertungen umfassen:
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Zum Zeitpunkt der Entlassung aus dem Krankenhaus
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Mitarbeiter und Ermittler
Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: E Sander Connolly, M.D., Columbia University
- Hauptermittler: Brian Hoh, M.D., University of Florida
- Hauptermittler: Louis Kim, M.D., University of Washington
Publikationen und hilfreiche Links
Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.
Allgemeine Veröffentlichungen
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- Linn FH, Rinkel GJ, Algra A, van Gijn J. Incidence of subarachnoid hemorrhage: role of region, year, and rate of computed tomography: a meta-analysis. Stroke. 1996 Apr;27(4):625-9. doi: 10.1161/01.str.27.4.625.
- Hop JW, Rinkel GJ, Algra A, van Gijn J. Case-fatality rates and functional outcome after subarachnoid hemorrhage: a systematic review. Stroke. 1997 Mar;28(3):660-4. doi: 10.1161/01.str.28.3.660.
- Mayer S, Kreiter K. Quality of life after subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg. 2002 Sep;97(3):741-2; author reply 742. doi: 10.3171/jns.2002.97.3.0741. No abstract available.
- Kassell NF, Sasaki T, Colohan AR, Nazar G. Cerebral vasospasm following aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Stroke. 1985 Jul-Aug;16(4):562-72. doi: 10.1161/01.str.16.4.562.
- Solenski NJ, Haley EC Jr, Kassell NF, Kongable G, Germanson T, Truskowski L, Torner JC. Medical complications of aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a report of the multicenter, cooperative aneurysm study. Participants of the Multicenter Cooperative Aneurysm Study. Crit Care Med. 1995 Jun;23(6):1007-17. doi: 10.1097/00003246-199506000-00004.
- Shohami E, Nates JL, Glantz L, Trembovler V, Shapira Y, Bachrach U. Changes in brain polyamine levels following head injury. Exp Neurol. 1992 Aug;117(2):189-95. doi: 10.1016/0014-4886(92)90126-b.
- Ivanova S, Botchkina GI, Al-Abed Y, Meistrell M 3rd, Batliwalla F, Dubinsky JM, Iadecola C, Wang H, Gregersen PK, Eaton JW, Tracey KJ. Cerebral ischemia enhances polyamine oxidation: identification of enzymatically formed 3-aminopropanal as an endogenous mediator of neuronal and glial cell death. J Exp Med. 1998 Jul 20;188(2):327-40. doi: 10.1084/jem.188.2.327.
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- Ivanova S, Batliwalla F, Mocco J, Kiss S, Huang J, Mack W, Coon A, Eaton JW, Al-Abed Y, Gregersen PK, Shohami E, Connolly ES Jr, Tracey KJ. Neuroprotection in cerebral ischemia by neutralization of 3-aminopropanal. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 Apr 16;99(8):5579-84. doi: 10.1073/pnas.082609299. Epub 2002 Apr 9.
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- Wood PL, Khan MA, Moskal JR. Neurochemical analysis of amino acids, polyamines and carboxylic acids: GC-MS quantitation of tBDMS derivatives using ammonia positive chemical ionization. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2006 Feb 2;831(1-2):313-9. doi: 10.1016/j.jchromb.2005.12.031. Epub 2006 Jan 10.
- Wood PL, Khan MA, Moskal JR, Todd KG, Tanay VA, Baker G. Aldehyde load in ischemia-reperfusion brain injury: neuroprotection by neutralization of reactive aldehydes with phenelzine. Brain Res. 2006 Nov 29;1122(1):184-90. doi: 10.1016/j.brainres.2006.09.003. Epub 2006 Oct 5.
- Lindell A, Denneberg T, Hellgren E, Jeppsson JO, Tiselius HG. Clinical course and cystine stone formation during tiopronin treatment. Urol Res. 1995;23(2):111-7. doi: 10.1007/BF00307941.
- Ironside N, Christophe B, Bruce S, Carpenter AM, Robison T, Yoh N, Cremers S, Landry D, Frey HP, Chen CJ, Hoh BL, Kim LJ, Claassen J, Connolly ES. A phase II randomized controlled trial of tiopronin for aneurysmal subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg. 2019 Jul 12:1-9. doi: 10.3171/2019.4.JNS19478. Online ahead of print.
Nützliche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.
Haupttermine studieren
Studienbeginn
1. April 2010
Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)
1. Juli 2012
Studienabschluss (TATSÄCHLICH)
1. Juli 2013
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
25. März 2010
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
26. März 2010
Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)
30. März 2010
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)
3. September 2020
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
1. September 2020
Zuletzt verifiziert
1. September 2020
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Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
- Blutung
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Andere Studien-ID-Nummern
- AAAA8597
- 1R01FD003728-01 (FDA)
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Klinische Studien zur Placebo
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SamA Pharmaceutical Co., LtdUnbekanntAkute Bronchitis | Akute Infektion der oberen AtemwegeKorea, Republik von
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National Institute on Drug Abuse (NIDA)AbgeschlossenCannabiskonsumVereinigte Staaten
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Heptares Therapeutics LimitedAbgeschlossenPharmakokinetik | SicherheitsproblemeVereinigtes Königreich