Os efeitos da tiopronina no nível de 3-aminopropanal e no resultado neurológico após hemorragia subaracnóidea aneurismática
30 de setembro de 2025 atualizado por: E. Sander Connolly
Estudo de Fase II dos Efeitos da Tiopronina no Nível 3-Aminopropanal e Resultados Neurológicos Após Hemorragia Subaracnóidea Aneurismática
O objetivo deste estudo de fase II é avaliar ainda mais a segurança da tiopronina em pacientes com hemorragia subaracnóidea aneurismática (SAHa), a fim de obter dados preliminares sobre a eficácia da tiopronina versus placebo na redução dos níveis séricos e no líquido cefalorraquidiano (LCR) 3AP neste paciente população.
Fonte de Financiamento - Departamento de Desenvolvimento de Produtos Órfãos da FDA
Visão geral do estudo
Status
Concluído
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A taxa anual de aSAH nos Estados Unidos é de aproximadamente 18 a 24 mil casos por ano. As taxas de mortalidade após SAH variam de 30 a 70%, com 10 a 20% dos sobreviventes apresentando deficiência neurológica grave. Após a SAH, uma das principais causas de morbidade e mortalidade é o vasoespasmo, que causa deterioração neurológica isquêmica tardia. Atualmente, não há tratamento eficaz para prevenir ou melhorar o dano que ocorre após a isquemia cerebral. Uma miríade de neurotoxinas é produzida no cérebro isquêmico, resultando em um ciclo vicioso de morte e destruição celular. As poliaminas espermina e espermidina são metabolizadas pela poliamina oxidase (PAO) em putrescina e 3-aminopropanal (3AP).
A tiopronina (Thiola) é um medicamento aprovado pela FDA usado para o tratamento de cálculos de cistina em pacientes com cistinúria nos EUA. Na Europa, também é usado para o tratamento de artrite reumatóide e hipersecreção brônquica. Em estudos anteriores com animais, demonstramos que a tiopronina é capaz de se ligar e neutralizar os efeitos tóxicos do 3AP. Mostramos em estudos anteriores que os pacientes com aSAH têm níveis elevados de 3AP, e níveis mais altos se correlacionam com um mau resultado neurológico.
Os objetivos deste estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego de segurança e eficácia de fase II são (1) avaliar melhor a segurança do medicamento em nossa população de pacientes na dose estabelecida na fase I; (2) demonstrar que a tiopronina atravessa a barreira hematoencefálica; (3) mostram que os níveis séricos e de LCR de 3AP são reduzidos pela administração de tiopronina; e (4) demonstrar que uma redução nos níveis de 3AP está associada a um melhor resultado neurológico em pacientes com aSAH.
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Real)
60
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Locais de estudo
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Florida
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Gainesville, Florida, Estados Unidos, 32611
- University of Florida
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10032
- Columbia University Medical Center
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Washington
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Seattle, Washington, Estados Unidos, 96104
- University of Washington
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Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
21 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Descrição
Critério de inclusão:
- Admitido em um centro de recrutamento com hemorragia subaracnóidea aneurismática
- Capacidade de iniciar o tratamento com o medicamento do estudo dentro de 96 horas após o início da aSAH.
- Capacidade de fornecer consentimento informado ou substituto
Critério de exclusão:
- Hipersensibilidade à penicilamina
- Nível de creatinina superior a 1,5/mm^3 na admissão
- Contagem de plaquetas inferior a 100.000/mm^3 na admissão
- Contagem de glóbulos brancos inferior a 3,5/mm^3 na admissão
- AST ou ALT superior a 60/L na admissão ou história de insuficiência hepática
- Gravidez
- História de lúpus, síndrome de Goodpasture, miastenia grave, pênfigo, síndrome nefrótica, glomerulonefrite ou insuficiência renal
- Pacientes considerados incapazes de cumprir o protocolo
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador de Placebo: Placebo, Escala Hunt Hess Grau I-V
Bom Grau (Hunt Hess I-III) e Mau Grau (Hunt Hess IV-V)
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A dosagem será de 1 grama, 3 vezes ao dia.
A dosagem medicamentosa será iniciada no momento da confirmação da HAS, por um período de 14 dias ou na alta hospitalar.
Outros nomes:
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Experimental: Tiopronina, Escala de Hunt Hess Grau I-V
Boa Graduação (Hunt Hess I-III) e Má Graduação (Hunt Hess IV-V)
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A dosagem será de 1 grama, 3 vezes ao dia.
A dosagem medicamentosa será iniciada no momento da confirmação da HAS, por um período de 14 dias ou na alta hospitalar.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Níveis de 3-aminopropanal no Líquido Cefalorraquidiano (LCR-3AP)
Prazo: Dia 7
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O nível de 3-aminopropanal (3-AP) no líquido cefalorraquidiano (LCR) medido em nmol/mL.
Amostras de LCR recolhidas como parte dos cuidados padrão.
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Dia 7
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Níveis de 3-aminopropanal no Líquido Cefalorraquidiano (LCR-3AP)
Prazo: Dia 14
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O nível de 3-aminopropanal (3-AP) no líquido cefalorraquidiano (LCR) medido em nmol/mL.
Amostras de LCR colhidas como parte dos cuidados padrão.
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Dia 14
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Pontuação de Rankin Modificada (mRS) na Alta
Prazo: Na data da alta, aproximadamente Dia 14
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A Escala de Rankin Modificada (mRS) é uma escala de incapacidade com pontuações possíveis que variam entre 0 (sem sintomas) e 5 (incapacidade grave).
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Na data da alta, aproximadamente Dia 14
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Pontuação de Rankin Modificada (mRS) aos 3 Meses
Prazo: 3 meses
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A Pontuação de Rankin Modificada (mRS) é uma escala de incapacidade com pontuações possíveis que variam de 0 (sem sintomas) a 5 (incapacidade grave).
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3 meses
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Pontuação de Rankin Modificada (mRS) aos 12 Meses
Prazo: 12 meses
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O Escala de Rankin Modificada (mRS) é uma escala de incapacidade com pontuações possíveis que variam de 0 (sem sintomas) a 5 (incapacidade grave).
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12 meses
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Índice de Barthel na Alta
Prazo: Na altura da alta, aproximadamente ao 14.º dia
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O índice de Barthel é uma escala utilizada para medir a dependência na realização de atividades diárias.
A pontuação varia de 0 (dependência total) a 100 (nenhuma dependência).
Uma pontuação mais elevada indica um melhor resultado.
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Na altura da alta, aproximadamente ao 14.º dia
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Índice de Barthel aos 3 Meses
Prazo: 3 meses
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O índice de Barthel é uma escala utilizada para medir a dependência na realização de atividades diárias.
As pontuações variam de 0 (dependência total) a 100 (sem dependência).
Uma pontuação mais elevada indica um melhor resultado.
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3 meses
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Índice de Barthel aos 12 Meses
Prazo: 12 meses
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O índice de Barthel é uma escala utilizada para medir a dependência na realização de atividades diárias.
As pontuações variam de 0 (dependência total) a 100 (sem dependência).
Uma pontuação mais elevada indica um melhor resultado.
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12 meses
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: E Sander Connolly, M.D., Columbia University
- Investigador principal: Brian Hoh, M.D., University of Florida
- Investigador principal: Louis Kim, M.D., University of Washington
Publicações e links úteis
A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.
Publicações Gerais
- Kassell NF, Sasaki T, Colohan AR, Nazar G. Cerebral vasospasm following aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Stroke. 1985 Jul-Aug;16(4):562-72. doi: 10.1161/01.str.16.4.562.
- Fisher CM, Kistler JP, Davis JM. Relation of cerebral vasospasm to subarachnoid hemorrhage visualized by computerized tomographic scanning. Neurosurgery. 1980 Jan;6(1):1-9. doi: 10.1227/00006123-198001000-00001.
- Linn FH, Rinkel GJ, Algra A, van Gijn J. Incidence of subarachnoid hemorrhage: role of region, year, and rate of computed tomography: a meta-analysis. Stroke. 1996 Apr;27(4):625-9. doi: 10.1161/01.str.27.4.625.
- Hop JW, Rinkel GJ, Algra A, van Gijn J. Case-fatality rates and functional outcome after subarachnoid hemorrhage: a systematic review. Stroke. 1997 Mar;28(3):660-4. doi: 10.1161/01.str.28.3.660.
- Mayer S, Kreiter K. Quality of life after subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg. 2002 Sep;97(3):741-2; author reply 742. doi: 10.3171/jns.2002.97.3.0741. No abstract available.
- Solenski NJ, Haley EC Jr, Kassell NF, Kongable G, Germanson T, Truskowski L, Torner JC. Medical complications of aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a report of the multicenter, cooperative aneurysm study. Participants of the Multicenter Cooperative Aneurysm Study. Crit Care Med. 1995 Jun;23(6):1007-17. doi: 10.1097/00003246-199506000-00004.
- Shohami E, Nates JL, Glantz L, Trembovler V, Shapira Y, Bachrach U. Changes in brain polyamine levels following head injury. Exp Neurol. 1992 Aug;117(2):189-95. doi: 10.1016/0014-4886(92)90126-b.
- Ivanova S, Botchkina GI, Al-Abed Y, Meistrell M 3rd, Batliwalla F, Dubinsky JM, Iadecola C, Wang H, Gregersen PK, Eaton JW, Tracey KJ. Cerebral ischemia enhances polyamine oxidation: identification of enzymatically formed 3-aminopropanal as an endogenous mediator of neuronal and glial cell death. J Exp Med. 1998 Jul 20;188(2):327-40. doi: 10.1084/jem.188.2.327.
- Dogan A, Rao AM, Hatcher J, Rao VL, Baskaya MK, Dempsey RJ. Effects of MDL 72527, a specific inhibitor of polyamine oxidase, on brain edema, ischemic injury volume, and tissue polyamine levels in rats after temporary middle cerebral artery occlusion. J Neurochem. 1999 Feb;72(2):765-70. doi: 10.1046/j.1471-4159.1999.0720765.x.
- Seiler N. Polyamine oxidase, properties and functions. Prog Brain Res. 1995;106:333-44. doi: 10.1016/s0079-6123(08)61229-7.
- Ivanova S, Batliwalla F, Mocco J, Kiss S, Huang J, Mack W, Coon A, Eaton JW, Al-Abed Y, Gregersen PK, Shohami E, Connolly ES Jr, Tracey KJ. Neuroprotection in cerebral ischemia by neutralization of 3-aminopropanal. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 Apr 16;99(8):5579-84. doi: 10.1073/pnas.082609299. Epub 2002 Apr 9.
- Cockroft KM, Meistrell M 3rd, Zimmerman GA, Risucci D, Bloom O, Cerami A, Tracey KJ. Cerebroprotective effects of aminoguanidine in a rodent model of stroke. Stroke. 1996 Aug;27(8):1393-8. doi: 10.1161/01.str.27.8.1393.
- Wood PL, Khan MA, Moskal JR. Neurochemical analysis of amino acids, polyamines and carboxylic acids: GC-MS quantitation of tBDMS derivatives using ammonia positive chemical ionization. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2006 Feb 2;831(1-2):313-9. doi: 10.1016/j.jchromb.2005.12.031. Epub 2006 Jan 10.
- Wood PL, Khan MA, Moskal JR, Todd KG, Tanay VA, Baker G. Aldehyde load in ischemia-reperfusion brain injury: neuroprotection by neutralization of reactive aldehydes with phenelzine. Brain Res. 2006 Nov 29;1122(1):184-90. doi: 10.1016/j.brainres.2006.09.003. Epub 2006 Oct 5.
- Lindell A, Denneberg T, Hellgren E, Jeppsson JO, Tiselius HG. Clinical course and cystine stone formation during tiopronin treatment. Urol Res. 1995;23(2):111-7. doi: 10.1007/BF00307941.
- Ironside N, Christophe B, Bruce S, Carpenter AM, Robison T, Yoh N, Cremers S, Landry D, Frey HP, Chen CJ, Hoh BL, Kim LJ, Claassen J, Connolly ES. A phase II randomized controlled trial of tiopronin for aneurysmal subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg. 2019 Jul 12;133(2):351-359. doi: 10.3171/2019.4.JNS19478. Print 2020 Aug 1.
Links úteis
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
1 de abril de 2010
Conclusão Primária (Real)
1 de julho de 2012
Conclusão do estudo (Real)
1 de julho de 2013
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
25 de março de 2010
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
26 de março de 2010
Primeira postagem (Estimado)
30 de março de 2010
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
29 de outubro de 2025
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
30 de setembro de 2025
Última verificação
1 de setembro de 2025
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
- hemorragia
- vasoespasmo
- aneurisma
- UTIN
- neuroproteção
- neurocirurgia
- hemorragia
- FDA
- isquemia cerebral
- espermidina
- subaracnóideo
- aneurismático
- 3-aminopropanal
- 3AP
- poliamina oxidase
- espermina
- unidade de terapia intensiva neurológica
- Tiopronina
- Thiola
- Tiopronina
- Tiosol
- Tioglis
- Acadiona
- Capen
- Captimer
- Epatiol
- Vinil
- Mucolisina
- Sutilan
- Meprin
- Ácido tiolpropionamidoacético
- Mercaptopropionil glicina
- 2 MPG
Termos MeSH relevantes adicionais
- Distúrbios Cerebrovasculares
- Doenças Cerebrais
- Doenças do Sistema Nervoso Central
- Doenças do Sistema Nervoso
- Doenças Vasculares
- Doenças cardiovasculares
- Processos Patológicos
- Hemorragias Intracranianas
- Condições Patológicas, Sinais e Sintomas
- Aneurisma
- Hemorragia
- Hemorragia subaracnóide
- Isquemia Cerebral
- Aminoácidos, peptídeos e proteínas
- Compostos de enxofre
- Produtos químicos orgânicos
- Carboidratos
- Aminoácidos
- Aminoácidos, enxofre
- N-substituídas Glicinas
- Glicina
- Açúcares
- Tiopronina
Outros números de identificação do estudo
- AAAA8597
- 1R01FD003728-01 (Concessão/Contrato da FDA dos EUA)
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