ABT-348 en monothérapie et en association avec l'azacitidine pour traiter les hémopathies malignes avancées

Critère d'intégration:

1. Confirmation histologique ou cytologique de l'un des éléments suivants (bras A, B et D) :

   • Leucémie myéloïde aiguë (LAM) récidivante ou réfractaire, LAM non traitée chez les sujets âgés de plus de 60 ans et n'ayant pas de cytogénétique favorable (c'est-à-dire, absence de t(8,21) ou inv(16)/t(16,16) ou la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) chez les sujets en échec ou inadaptés au traitement standard.
   • Sujets atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) qui n'ont pas répondu ou ont rechuté à l'imatinib et qui ont échoué au traitement de deuxième intention par inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK) et qui ne sont pas candidats à une allogreffe de moelle osseuse.
   • Les sujets atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) à cellules B qui n'ont pas répondu ou ont rechuté à la fludarabine ou, de l'avis de l'investigateur principal, ne sont pas éligibles au traitement par la fludarabine et n'ont pas répondu ou ont rechuté au traitement alkylant.

   • Myélodysplasie (MDS), y compris les sujets atteints de leucémie myélomonocytaire chronique (CMML) avec les catégories de risque Intermédiaire-2 (INT-2) ou à risque élevé du Système de notation pronostique international (IPSS), ou toute myélodysplasie avec anémie symptomatique résistante à l'érythropoïétine, à un immunosuppresseur ou à l'ADN méthyltransférase traitement inhibiteur (p. ex., azacitidine/décitabine).

     1a. Confirmation histologique ou cytologique de l'un des éléments suivants (bras C) :

   • LAM récidivante ou réfractaire, LAM non traitée chez les sujets âgés de plus de 60 ans et n'ayant pas de cytogénétique favorable (c.-à-d. absence de t(8,21).
   • MDS non traité, y compris CMML avec des catégories de risque IPSS de INT-2 ou à haut risque ou avec plus de 10 % de blastes dans la moelle osseuse, ou toute myélodysplasie avec anémie symptomatique résistante à l'érythropoïétine, ou immunosuppresseur, ou le sujet n'a pas de réponse après quatre cycles d'ADN traitement par inhibiteur de la méthyltransférase ou le sujet a progressé sous traitement par inhibiteur de l'ADN méthyltransférase.
2. Groupe coopératif d'oncologie de l'Est Statut de 0-2
3. Fonction hématologique pour les sujets atteints de LLC et de LMC démontrée par une hémoglobine > 9 g/dL, plaquettes > 100 000/µL, ANC > 1 500/mm3
4. Valeur de créatinine sérique ≤ 1,8 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et soit une valeur estimée de clairance de la créatinine telle que déterminée par la formule de Cockcroft-Gault, soit basée sur une valeur de clairance de la créatinine de collecte d'urine de 24 heures ≥ 50 mL/min
5. Fonction hépatique adéquate démontrée par la bilirubine sérique < 2 x LSN et AST et ALT < 2,5 x LSN
6. Intervalle QTc < 500 ms
7. Fraction d'éjection ventriculaire gauche > 50 %
8. Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'entrée dans l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et jusqu'à 3 mois après la fin du traitement.
9. Capable de comprendre et de respecter les paramètres décrits dans le protocole et capable de signer un consentement éclairé, approuvé par un comité d'examen institutionnel (IRB) avant le lancement de toute procédure de dépistage ou spécifique à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Le sujet a une implication active connue du SNC. Le sujet présente des métastases cérébrales ou méningées non traitées.
2. Le sujet ALL ou AML a reçu un traitement anticancéreux aigu dans les 14 jours précédant le jour 1 de l'étude
3. Les sujets atteints de LMC, de LLC ou de myélodysplasie (SMD) ont reçu un traitement anticancéreux aigu dans les 28 jours ou un traitement biologique dans les 6 semaines précédant le premier jour de l'étude. À la discrétion de l'investigateur, l'hydroxyurée peut être utilisée à tout moment de l'étude. Les inhibiteurs de la tyrosine kinase ne peuvent pas être administrés 7 jours avant le jour 1 de l'étude.
4. Sujets atteints de diabète sucré mal contrôlé
5. Le sujet a des toxicités non résolues d'un traitement anticancéreux antérieur, une toxicité cliniquement significative de grade 2 ou plus (à l'exclusion de l'alopécie)
6. Le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant le premier jour de l'étude
7. - Le sujet présente actuellement une hypertension symptomatique ou persistante, non contrôlée, définie comme une pression artérielle diastolique> 90 mmHg ou une pression artérielle systolique> 140 mmHg
8. Le sujet a un grade de protéinurie > 1
9. Le sujet est incapable d'avaler ou d'absorber des comprimés oraux normalement
10. Le sujet reçoit un traitement anticoagulant thérapeutique. L'anticoagulation à faible dose (par exemple, héparine ou warfarine à faible dose) pour la prophylaxie par cathéter sera autorisée
11. Le sujet est infecté par le VIH, l'hépatite B ou l'hépatite C
12. Sujets féminins enceintes ou allaitant
13. Toute condition médicale qui, de l'avis de l'investigateur de l'étude, expose le sujet à un risque élevé inacceptable de toxicités
14. Condition(s) non contrôlée(s) cliniquement significative(s)
15. Sujets du bras C qui ont des tumeurs hépatiques malignes avancées
16. Sujets du bras C présentant une hypersensibilité à l'azacitidine ou au mannitol
17. Les sujets ont reçu des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
18. Sujets inscrits dans le bras D qui présentent une hypersensibilité aux médicaments formulés avec de l'huile de ricin polyéthoxylée (Cremophor).