ABT-348 som monoterapi og i kombination med azacitidin til behandling af avancerede hæmatologiske maligniteter

Inklusionskriterier:

1. Histologisk eller cytologisk bekræftelse af en af ​​følgende (arme A, B og D):

   • Recidiverende eller refraktær akut myelogen leukæmi (AML), ubehandlet AML hos personer, der er > 60 år og ikke har gunstig cytogenetik (dvs. mangler t(8,21) eller inv(16)/t(16,16) eller akut lymfatisk leukæmi (ALL) hos personer, der har svigtet eller er uegnede til standardbehandling.
   • Patienter med kronisk myelogen leukæmi (CML), som ikke har reageret eller fået tilbagefald på imatinib og mislykkedes i anden linjes behandling med tyrosinkinasehæmmere (TKI), og som ikke er kandidater til allogen knoglemarvstransplantation.
   • Patienter med B-celle kronisk lymfatisk leukæmi (CLL), som ikke har reageret på eller fået tilbagefald på fludarabin eller efter hovedforskerens mening er uegnede til fludarabinbehandling og har ikke reageret på eller fået tilbagefald på alkylerende behandling.

   • Myelodysplasi (MDS) inklusive kronisk myelomonocytisk leukæmi (CMML) personer med International Prognostic Scoring System (IPSS) risikokategorier af Intermediate-2 (INT-2) eller høj risiko, eller enhver myelodysplasi med symptomatisk anæmi resistent over for erythropoietin, immunsuppressiv eller DNA-methyltransferase inhibitorterapi (f.eks. azacitidin/decitabin).

     1a. Histologisk eller cytologisk bekræftelse af en af ​​følgende (arm C):

   • Recidiverende eller refraktær AML, ubehandlet AML hos forsøgspersoner, der er > 60 år og ikke har gunstig cytogenetik (dvs. mangler t(8,21).
   • Ubehandlet MDS inklusive CMML med IPSS-risikokategorier på INT-2 eller høj risiko eller med mere end 10 % blaster i knoglemarven, eller enhver myelodysplasi med symptomatisk anæmi, der er resistent over for erythropoietin, eller immunsuppressivt stof, eller forsøgsperson har ingen respons efter fire cyklusser af DNA behandling med methyltransferasehæmmer eller forsøgsperson har udviklet sig med DNA-methyltransferasehæmmerbehandling.
2. Eastern Cooperative Oncology Group Status på 0-2
3. Hæmatologisk funktion for forsøgspersoner med CLL og CML påvist ved hæmoglobin > 9 g/dL, blodplader > 100.000/µL, ANC > 1500/mm3
4. Serumkreatininværdi på ≤ 1,8 gange den øvre grænse for normal (ULN) og enten en estimeret kreatininclearanceværdi som bestemt af Cockcroft-Gault-formlen eller baseret på en kreatininclearanceværdi for 24 timers urinopsamling på ≥ 50 ml/min.
5. Tilstrækkelig leverfunktion som vist ved serumbilirubin < 2 x ULN og ASAT og ALT < 2,5 x ULN
6. QTc-interval < 500 msek
7. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion > 50 %
8. Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal være enige om at bruge passende prævention inden studiestart, så længe studiedeltagelsen varer og op til 3 måneder efter afslutning af behandlingen.
9. I stand til at forstå og overholde parametre som skitseret i protokollen og i stand til at underskrive informeret samtykke, godkendt af et Institutional Review Board (IRB) forud for påbegyndelsen af ​​enhver screening eller undersøgelsesspecifikke procedurer.

Ekskluderingskriterier:

1. Forsøgspersonen har kendt aktiv CNS-involvering. Forsøgspersonen har ubehandlede hjerne- eller meningeale metastaser.
2. ALL eller AML forsøgsperson har modtaget akut kræftbehandling inden for 14 dage før undersøgelsesdag 1
3. Patienter med CML, CLL eller myelodysplasi (MDS) har modtaget akut anti-cancerterapi inden for 28 dage eller biologisk behandling inden for 6 uger før undersøgelsesdag 1. Efter undersøgerens skøn kan hydroxyurinstof anvendes når som helst under undersøgelsen. Tyrosinkinasehæmmere må ikke administreres 7 dage før undersøgelsesdag 1.
4. Personer med dårligt kontrolleret diabetes mellitus
5. Forsøgspersonen har uafklarede toksiciteter fra tidligere anti-cancerbehandling, grad 2 eller højere klinisk signifikant toksicitet (eksklusive alopeci)
6. Forsøgspersonen har gennemgået en større operation inden for 28 dage før undersøgelsesdag 1
7. Personen udviser i øjeblikket symptomatisk eller vedvarende, ukontrolleret hypertension defineret som diastolisk blodtryk > 90 mmHg eller systolisk blodtryk > 140 mmHg
8. Forsøgspersonen har proteinuri grad > 1
9. Forsøgspersonen er ikke i stand til at sluge eller absorbere orale tabletter normalt
10. Forsøgspersonen modtager terapeutisk antikoagulationsbehandling. Lavdosis antikoagulering (f.eks. lavdosis heparin eller warfarin) til kateterprofylakse vil være tilladt
11. Personen har infektion med HIV, Hepatitis B eller Hepatitis C
12. Kvindelige forsøgspersoner, der er gravide eller ammer
13. Enhver medicinsk tilstand, som efter undersøgelsesforskerens mening placerer forsøgspersonen i en uacceptabel høj risiko for toksicitet
14. Klinisk signifikant ukontrolleret tilstand(er)
15. Forsøgspersoner i arm C, som har fremskredne maligne levertumorer
16. Forsøgspersoner i arm C, som har overfølsomhed over for azacitidin eller mannitol
17. Forsøgspersoner har fået CYP3A-hæmmere eller -inducere inden for 7 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet.
18. Forsøgspersoner indskrevet i arm D, som har overfølsomhed over for lægemidler formuleret med polyethoxyleret ricinusolie (Cremophor).