ABT-348 als monotherapie en in combinatie met azacitidine voor de behandeling van geavanceerde hematologische maligniteiten

Inclusiecriteria:

1. Histologische of cytologische bevestiging van een van de volgende (armen A, B en D):

   • Recidiverende of refractaire acute myeloïde leukemie (AML), onbehandelde AML bij proefpersonen die ouder zijn dan 60 jaar en geen gunstige cytogenetica hebben (d.w.z. geen t(8,21) of inv(16)/t(16,16) of acute lymfoblastische leukemie (ALL) bij proefpersonen die gefaald hebben of niet geschikt zijn voor standaardtherapie.
   • Patiënten met chronische myeloïde leukemie (CML) die niet reageerden op imatinib of terugvielen op imatinib en bij wie de tweedelijns tyrosinekinaseremmer (TKI)-therapie faalde en die geen kandidaat zijn voor allogene beenmergtransplantatie.
   • Patiënten met B-cel chronische lymfatische leukemie (CLL) die niet reageerden op fludarabine of terugvielen op fludarabine of die volgens de hoofdonderzoeker ongeschikt zijn voor fludarabinetherapie en niet reageerden op of terugvielen op alkylerende therapie.

   • Myelodysplasie (MDS) inclusief chronische myelomonocytaire leukemie (CMML) proefpersonen met International Prognostic Scoring System (IPSS) risicocategorieën Intermediate-2 (INT-2) of Hoog risico, of elke vorm van myelodysplasie met symptomatische anemie die resistent is tegen erytropoëtine, immunosuppressivum of DNA-methyltransferase therapie met remmers (bijv. azacitidine/decitabine).

     1a. Histologische of cytologische bevestiging van een van de volgende (arm C):

   • Recidiverende of refractaire AML, onbehandelde AML bij personen ouder dan 60 jaar en die geen gunstige cytogenetica hebben (d.w.z. geen t(8,21).
   • Onbehandelde MDS inclusief CMML met IPSS-risicocategorieën INT-2 of Hoog risico of met meer dan 10% blasten in het beenmerg, of enige myelodysplasie met symptomatische anemie die resistent is tegen erytropoëtine of immunosuppressivum, of patiënt reageert niet na vier DNA-cycli behandeling met methyltransferaseremmer of de patiënt is gevorderd met therapie met DNA-methyltransferaseremmer.
2. Eastern Cooperative Oncology Group Status van 0-2
3. Hematologische functie voor proefpersonen met CLL en CML aangetoond door hemoglobine > 9 g/dl, bloedplaatjes > 100.000/µl, ANC > 1500/mm3
4. Serumcreatininewaarde van ≤ 1,8 keer de bovengrens van normaal (ULN) en ofwel een geschatte creatinineklaringswaarde zoals bepaald door de Cockcroft-Gault-formule of gebaseerd op een 24-uurs urineverzameling creatinineklaringswaarde van ≥ 50 ml/min
5. Adequate leverfunctie zoals aangetoond door serumbilirubine < 2 x ULN en ASAT en ALAT < 2,5 x ULN
6. QTc-interval < 500 msec
7. Linkerventriculaire ejectiefractie > 50%
8. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en tot 3 maanden na voltooiing van de therapie.
9. In staat om de parameters zoals uiteengezet in het protocol te begrijpen en na te leven en om geïnformeerde toestemming te ondertekenen, goedgekeurd door een Institutional Review Board (IRB) voorafgaand aan de start van eventuele screening- of studiespecifieke procedures.

Uitsluitingscriteria:

1. Proefpersoon heeft actieve CZS-betrokkenheid gekend. De patiënt heeft onbehandelde hersen- of meningeale metastasen.
2. ALL- of AML-patiënt heeft binnen 14 dagen voorafgaand aan Studiedag 1 acute antikankertherapie gekregen
3. Proefpersonen met CML, CLL of myelodysplasie (MDS) hebben binnen 28 dagen acute antikankertherapie of biologische therapie binnen 6 weken voorafgaand aan onderzoeksdag 1 gekregen. Naar goeddunken van de onderzoeker kan hydroxyurea op elk moment tijdens het onderzoek worden gebruikt. Tyrosinekinaseremmers mogen 7 dagen voorafgaand aan Studiedag 1 niet worden toegediend.
4. Proefpersonen met slecht gecontroleerde diabetes mellitus
5. Proefpersoon heeft onopgeloste toxiciteiten van eerdere antikankertherapie, graad 2 of hoger klinisch significante toxiciteit (exclusief alopecia)
6. Proefpersoon heeft binnen 28 dagen voorafgaand aan studiedag 1 een grote operatie ondergaan
7. Proefpersoon vertoont momenteel symptomatische of aanhoudende, ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als diastolische bloeddruk > 90 mmHg of systolische bloeddruk > 140 mmHg
8. Proefpersoon heeft proteïnuriegraad > 1
9. Proefpersoon kan orale tabletten niet normaal doorslikken of absorberen
10. Proefpersoon krijgt therapeutische antistollingstherapie. Lage dosis antistolling (bijv. lage dosis heparine of warfarine) voor katheterprofylaxe is toegestaan
11. Proefpersoon heeft een infectie met HIV, Hepatitis B of Hepatitis C
12. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn of borstvoeding geven
13. Elke medische aandoening waarbij de proefpersoon naar de mening van de onderzoeksonderzoeker een onaanvaardbaar hoog risico op toxiciteit loopt
14. Klinisch significante ongecontroleerde aandoening(en)
15. Proefpersonen in arm C die kwaadaardige levertumoren in een gevorderd stadium hebben
16. Proefpersonen in arm C die overgevoelig zijn voor azacitidine of mannitol
17. Proefpersonen hebben CYP3A-remmers of -inductoren gekregen binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
18. Proefpersonen ingeschreven in arm D die overgevoelig zijn voor geneesmiddelen geformuleerd met gepolyethoxyleerde ricinusolie (Cremophor).