ABT-348 в качестве монотерапии и в комбинации с азацитидином для лечения запущенных гематологических злокачественных новообразований

Критерии включения:

1. Гистологическое или цитологическое подтверждение одного из следующих признаков (Группы A, B и D):

   • Рецидивирующий или рефрактерный острый миелогенный лейкоз (ОМЛ), нелеченый ОМЛ у лиц старше 60 лет и с неблагоприятной цитогенетикой (т. е. отсутствием t(8,21) или inv(16)/t(16,16) или острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у пациентов, у которых стандартная терапия оказалась неэффективной или не подходящей.
   • Субъекты с хроническим миелогенным лейкозом (ХМЛ), у которых не было ответа или рецидива на иматинибе и не удалась терапия ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) второй линии, и которые не являются кандидатами на аллогенную трансплантацию костного мозга.
   • Субъекты с В-клеточным хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ), у которых не было ответа или рецидива на флударабин или, по мнению главного исследователя, не подходят для терапии флударабином и у которых не было ответа или рецидива на алкилирующей терапии.

   • Миелодисплазия (МДС), включая хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ) у субъектов с категориями риска Международной прогностической системы оценки (IPSS) промежуточного-2 (INT-2) или высокого риска, или любая миелодисплазия с симптоматической анемией, резистентной к эритропоэтину, иммунодепрессантам или ДНК-метилтрансферазе. ингибиторная терапия (например, азацитидин/децитабин).

     1а. Гистологическое или цитологическое подтверждение одного из следующих признаков (Группа C):

   • Рецидивирующий или рефрактерный ОМЛ, нелеченный ОМЛ у лиц старше 60 лет и с неблагоприятной цитогенетикой (т. е. с отсутствием t(8,21).
   • Нелеченый МДС, включая ХММЛ с категориями риска IPSS INT-2 или Высокий риск, или с более чем 10% бластов в костном мозге, или любая миелодисплазия с симптоматической анемией, резистентной к эритропоэтину или иммунодепрессантам, или у субъекта нет ответа после четырех циклов ДНК терапии ингибитором метилтрансферазы или субъект прогрессировал на терапии ингибитором ДНК-метилтрансферазы.
2. Статус Восточной кооперативной онкологической группы 0-2
3. Гематологическая функция у субъектов с ХЛЛ и ХМЛ, продемонстрированная гемоглобином > 9 г/дл, тромбоцитами > 100 000/мкл, АЧН > 1500/мм3
4. Уровень креатинина в сыворотке ≤ 1,8 раза выше верхней границы нормы (ВГН) и либо расчетное значение клиренса креатинина, определенное по формуле Кокрофта-Голта, либо значение клиренса креатинина ≥ 50 мл/мин на основе 24-часового сбора мочи.
5. Адекватная функция печени, о чем свидетельствует уровень билирубина в сыворотке крови < 2 х ВГН, АСТ и АЛТ < 2,5 х ВГН.
6. Интервал QTc < 500 мс
7. Фракция выброса левого желудочка > 50%
8. Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании и до 3 месяцев после завершения терапии.
9. Способен понимать и соблюдать параметры, указанные в протоколе, и способен подписать информированное согласие, одобренное Институциональным контрольным советом (IRB) до начала любых процедур скрининга или исследования.

Критерий исключения:

1. Субъект имеет известное активное поражение ЦНС. У субъекта есть нелеченые метастазы в головной мозг или мозговые оболочки.
2. Субъекты с ОЛЛ или ОМЛ получали неотложную противораковую терапию в течение 14 дней до 1-го дня исследования.
3. Субъекты с ХМЛ, ХЛЛ или миелодисплазией (МДС) получали неотложную противораковую терапию в течение 28 дней или биологическую терапию в течение 6 недель до 1-го дня исследования. По усмотрению исследователя гидроксимочевина может использоваться в любое время в ходе исследования. Ингибиторы тирозинкиназы нельзя вводить за 7 дней до 1-го дня исследования.
4. Субъекты с плохо контролируемым сахарным диабетом
5. Субъект имеет нерешенную токсичность от предшествующей противораковой терапии, клинически значимая токсичность 2 степени или выше (за исключением алопеции).
6. Субъект перенес серьезную операцию в течение 28 дней до 1-го дня исследования.
7. В настоящее время у субъекта наблюдается симптоматическая или стойкая неконтролируемая гипертензия, определяемая как диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст. или систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст.
8. Субъект имеет степень протеинурии> 1
9. Субъект не может нормально глотать или усваивать пероральные таблетки.
10. Субъект получает терапевтическую антикоагулянтную терапию. Допускается низкодозовая антикоагулянтная терапия (например, низкие дозы гепарина или варфарина) для профилактики катетеризации.
11. Субъект инфицирован ВИЧ, гепатитом В или гепатитом С.
12. Субъекты женского пола, которые беременны или кормят грудью
13. Любое заболевание, которое, по мнению исследователя, подвергает субъекта неприемлемо высокому риску токсичности.
14. Клинически значимое неконтролируемое состояние(я)
15. Субъекты в Группе C, у которых есть прогрессирующие злокачественные опухоли печени.
16. Субъекты группы C с повышенной чувствительностью к азацитидину или манниту.
17. Субъекты получали ингибиторы или индукторы CYP3A в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
18. Субъекты группы D с повышенной чувствительностью к препаратам, содержащим полиэтоксилированное касторовое масло (Кремофор).