ABT-348 som monoterapi och i kombination med azacitidin för att behandla avancerade hematologiska maligniteter

Inklusionskriterier:

1. Histologisk eller cytologisk bekräftelse av något av följande (arm A, B och D):

   • Återfallande eller refraktär akut myelogen leukemi (AML), obehandlad AML hos patienter som är > 60 år och inte har gynnsam cytogenetik (d.v.s. saknar t(8,21) eller inv(16)/t(16,16) eller akut lymfatisk leukemi (ALL) hos patienter som har misslyckats eller är olämpliga för standardbehandling.
   • Patienter med kronisk myelogen leukemi (KML) som inte har svarat på eller återfallit på imatinib och misslyckats med andra linjens behandling med tyrosinkinashämmare (TKI) och som inte är en kandidat för allogen benmärgstransplantation.
   • Patienter med B-cells kronisk lymfatisk leukemi (KLL) som inte har svarat på eller fått återfall på fludarabin eller enligt huvudutredarens uppfattning är olämpliga för fludarabinbehandling och har inte svarat på eller återfallit på alkylerande behandling.

   • Myelodysplasi (MDS) inklusive patienter med kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML) med International Prognostic Scoring System (IPSS) riskkategorier av Intermediate-2 (INT-2) eller hög risk, eller någon myelodysplasi med symptomatisk anemi resistent mot erytropoietin, immunsuppressiv eller DNA-metyltransferas inhibitorterapi (t.ex. azacitidin/decitabin).

     1a. Histologisk eller cytologisk bekräftelse av något av följande (arm C):

   • Återfallande eller refraktär AML, obehandlad AML hos försökspersoner som är > 60 år och inte har gynnsam cytogenetik (d.v.s. saknar t(8,21).
   • Obehandlad MDS inklusive CMML med IPSS-riskkategorier av INT-2 eller hög risk eller med mer än 10 % blaster i benmärgen, eller någon myelodysplasi med symptomatisk anemi som är resistent mot erytropoietin, eller immunsuppressiv eller patient har inget svar efter fyra cykler av DNA behandling med metyltransferashämmare eller patient har utvecklats med DNA-metyltransferashämmare.
2. Eastern Cooperative Oncology Group Status på 0-2
3. Hematologisk funktion för försökspersoner med KLL och KML påvisad av hemoglobin > 9 g/dL, trombocyter > 100 000/µL, ANC > 1500/mm3
4. Serumkreatininvärde på ≤ 1,8 gånger den övre normalgränsen (ULN) och antingen ett uppskattat kreatininclearancevärde som bestämts av Cockcroft-Gaults formel eller baserat på ett kreatininclearancevärde för 24 timmars urininsamling på ≥ 50 ml/min.
5. Adekvat leverfunktion som visas av serumbilirubin < 2 x ULN och ASAT och ALAT < 2,5 x ULN
6. QTc-intervall < 500 msek
7. Vänsterkammars ejektionsfraktion > 50 %
8. Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel innan studiestart, under hela studiedeltagandet och upp till 3 månader efter avslutad terapi.
9. Kan förstå och följa parametrar som beskrivs i protokollet och kan underteckna informerat samtycke, godkänt av en institutionell granskningsnämnd (IRB) innan någon screening eller studiespecifika procedurer påbörjas.

Exklusions kriterier:

1. Försökspersonen har känt aktivt CNS-engagemang. Patienten har obehandlade hjärn- eller meningeala metastaser.
2. ALL- eller AML-patient har fått akut anti-cancerterapi inom 14 dagar före studiedag 1
3. Patienter med KML, KLL eller myelodysplasi (MDS) har fått akut anti-cancerterapi inom 28 dagar eller biologisk terapi inom 6 veckor före studiedag 1. Enligt utredarens gottfinnande kan hydroxiurea användas när som helst under studien. Tyrosinkinashämmare får inte administreras 7 dagar före studiedag 1.
4. Försökspersoner med dåligt kontrollerad diabetes mellitus
5. Försökspersonen har olösta toxiciteter från tidigare anti-cancerterapi, grad 2 eller högre kliniskt signifikant toxicitet (exklusive alopeci)
6. Försökspersonen har genomgått en större operation inom 28 dagar före studiedag 1
7. Personen uppvisar för närvarande symtomatisk eller ihållande, okontrollerad hypertoni definierad som diastoliskt blodtryck > 90 mmHg eller systoliskt blodtryck > 140 mmHg
8. Försökspersonen har proteinuri grad > 1
9. Patienten kan inte svälja eller absorbera orala tabletter normalt
10. Försökspersonen får terapeutisk antikoagulationsbehandling. Lågdosantikoagulation (t.ex. lågdos heparin eller warfarin) för kateterprofylax kommer att tillåtas
11. Personen har infektion med HIV, Hepatit B eller Hepatit C
12. Kvinnliga försökspersoner som är gravida eller ammar
13. Varje medicinskt tillstånd som enligt utredarens uppfattning innebär att försökspersonen löper en oacceptabelt hög risk för toxicitet
14. Kliniskt signifikanta okontrollerade tillstånd
15. Försökspersoner i arm C som har avancerade maligna levertumörer
16. Försökspersoner i arm C som har överkänslighet mot azacitidin eller mannitol
17. Försökspersoner har fått CYP3A-hämmare eller inducerare inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
18. Försökspersoner inskrivna i arm D som har överkänslighet mot läkemedel formulerade med polyetoxylerad ricinolja (Cremophor).