ABT-348 como monoterapia e em combinação com azacitidina para tratar malignidades hematológicas avançadas

Critério de inclusão:

1. Confirmação histológica ou citológica de um dos seguintes (Braços A, B e D):

   • Leucemia mielóide aguda (LMA) recidivante ou refratária, LMA não tratada em indivíduos com mais de 60 anos de idade e sem citogenética favorável (ou seja, falta de t(8,21) ou inv(16)/t(16,16) ou leucemia linfoblástica aguda (ALL) em indivíduos que falharam ou são inadequados para a terapia padrão.
   • Indivíduos com leucemia mielóide crônica (CML) que não responderam ou recaíram com imatinibe e falharam na terapia com inibidores de tirosina quinase (TKI) de segunda linha e não são candidatos a transplante alogênico de medula óssea.
   • Indivíduos com leucemia linfocítica crônica (CLL) de células B que não responderam ou recaíram com fludarabina ou na opinião do investigador principal não são adequados para terapia com fludarabina e não responderam ou recaíram com terapia alquilante.

   • Mielodisplasia (MDS), incluindo indivíduos com leucemia mielomonocítica crônica (CMML) com categorias de risco do Sistema Internacional de Pontuação Prognóstica (IPSS) de risco intermediário-2 (INT-2) ou alto, ou qualquer mielodisplasia com anemia sintomática resistente a eritropoetina, imunossupressor ou DNA metiltransferase terapia inibidora (por exemplo, azacitidina/decitabina).

     1a. Confirmação histológica ou citológica de um dos seguintes (Braço C):

   • LMA recidivante ou refratária, LMA não tratada em indivíduos com mais de 60 anos de idade e sem citogenética favorável (ou seja, falta de t(8,21).
   • SMD não tratada, incluindo CMML com categorias de risco IPSS de INT-2 ou alto risco ou com mais de 10% de blastos na medula óssea, ou qualquer mielodisplasia com anemia sintomática resistente à eritropoetina ou imunossupressor, ou o indivíduo não apresenta resposta após quatro ciclos de DNA terapia com inibidor de metiltransferase ou indivíduo progrediu na terapia com inibidor de DNA metiltransferase.
2. Status do Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental de 0-2
3. Função hematológica para indivíduos com CLL e CML demonstrada por hemoglobina > 9 g/dL, plaquetas > 100.000/µL, ANC > 1500/mm3
4. Valor de creatinina sérica ≤ 1,8 vezes o limite superior do normal (LSN) e um valor de depuração de creatinina estimado conforme determinado pela fórmula de Cockcroft-Gault ou com base em um valor de depuração de creatinina de coleta de urina de 24 horas de ≥ 50 mL/min
5. Função hepática adequada demonstrada por bilirrubina sérica < 2 x LSN e AST e ALT < 2,5 x LSN
6. Intervalo QTc < 500 ms
7. Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo > 50%
8. As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e até 3 meses após o término da terapia.
9. Capaz de entender e cumprir os parâmetros descritos no protocolo e capaz de assinar o consentimento informado, aprovado por um Conselho de Revisão Institucional (IRB) antes do início de qualquer triagem ou procedimentos específicos do estudo.

Critério de exclusão:

1. O sujeito tem conhecido envolvimento ativo do SNC. O sujeito tem metástases cerebrais ou meníngeas não tratadas.
2. O indivíduo ALL ou AML recebeu terapia anti-câncer aguda dentro de 14 dias antes do Dia de Estudo 1
3. Indivíduos com LMC, CLL ou mielodisplasia (MDS) receberam terapia anti-câncer aguda em 28 dias ou terapia biológica em 6 semanas antes do Dia 1 do Estudo. A critério do Investigador, a hidroxiureia pode ser usada a qualquer momento durante o estudo. Os inibidores de tirosina quinase não podem ser administrados 7 dias antes do Dia 1 do Estudo.
4. Indivíduos com diabetes mellitus mal controlado
5. O sujeito tem toxicidades não resolvidas de terapia anti-câncer anterior, grau 2 ou toxicidade clinicamente significativa superior (excluindo alopecia)
6. O sujeito teve uma grande cirurgia dentro de 28 dias antes do Dia de Estudo 1
7. O sujeito atualmente exibe hipertensão descontrolada sintomática ou persistente definida como pressão arterial diastólica > 90 mmHg ou pressão arterial sistólica > 140 mmHg
8. Sujeito tem grau de proteinúria > 1
9. O sujeito é incapaz de engolir ou absorver comprimidos orais normalmente
10. O sujeito está recebendo terapia de anticoagulação terapêutica. A anticoagulação de baixa dose (por exemplo, baixa dose de heparina ou varfarina) para profilaxia de cateter será permitida
11. Sujeito tem infecção por HIV, Hepatite B ou Hepatite C
12. Indivíduos do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando
13. Qualquer condição médica que, na opinião do investigador do estudo, coloque o sujeito em um risco inaceitavelmente alto de toxicidades
14. Condição(ões) não controlada(s) clinicamente significativa(s)
15. Indivíduos no braço C com tumores hepáticos malignos avançados
16. Indivíduos no Braço C que têm hipersensibilidade à azacitidina ou manitol
17. Os indivíduos receberam inibidores ou indutores de CYP3A dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
18. Indivíduos inscritos no Braço D que apresentam hipersensibilidade a medicamentos formulados com óleo de rícino polietoxilado (Cremophor).