ABT-348 als Monotherapie und in Kombination mit Azacitidin zur Behandlung fortgeschrittener hämatologischer Malignome

Einschlusskriterien:

1. Histologische oder zytologische Bestätigung eines der folgenden (Arme A, B und D):

   • Rezidivierte oder refraktäre akute myeloische Leukämie (AML), unbehandelte AML bei Personen, die > 60 Jahre alt sind und keine günstige Zytogenetik aufweisen (d. h. es fehlt t(8,21) oder inv(16)/t(16,16) oder akute lymphoblastische Leukämie (ALL) bei Patienten, bei denen eine Standardtherapie versagt hat oder die für eine Standardtherapie ungeeignet sind.
   • Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML), die auf Imatinib nicht angesprochen haben oder einen Rückfall erlitten haben und bei denen die Zweitlinientherapie mit Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) versagt hat und die nicht für eine allogene Knochenmarktransplantation in Frage kommen.
   • Patienten mit chronischer lymphatischer B-Zell-Leukämie (CLL), die auf Fludarabin nicht angesprochen haben oder keinen Rückfall erlitten haben oder nach Meinung des Hauptprüfarztes für eine Fludarabin-Therapie ungeeignet sind und auf die Alkylierungstherapie nicht angesprochen haben oder keinen Rückfall erlitten haben.

   • Myelodysplasie (MDS), einschließlich Patienten mit chronischer myelomonozytischer Leukämie (CMML), mit den Risikokategorien Intermediate-2 (INT-2) oder High Risk des International Prognostic Scoring System (IPSS) oder jede Myelodysplasie mit symptomatischer Anämie, die gegen Erythropoietin, Immunsuppressiva oder DNA-Methyltransferase resistent ist Inhibitortherapie (z. B. Azacitidin/Decitabin).

     1a. Histologische oder zytologische Bestätigung eines der folgenden (Arm C):

   • Rezidivierte oder refraktäre AML, unbehandelte AML bei Personen, die > 60 Jahre alt sind und keine günstige Zytogenetik aufweisen (d. h. kein t(8,21).
   • Unbehandeltes MDS einschließlich CMML mit den IPSS-Risikokategorien INT-2 oder Hochrisiko oder mit mehr als 10 % Blasten im Knochenmark oder einer Myelodysplasie mit symptomatischer Anämie, die gegen Erythropoetin oder Immunsuppressiva resistent ist, oder der Patient zeigt nach vier DNA-Zyklen keine Reaktion Methyltransferase-Inhibitor-Therapie oder der Patient hat unter der DNA-Methyltransferase-Inhibitor-Therapie Fortschritte gemacht.
2. Status der Eastern Cooperative Oncology Group von 0-2
3. Hämatologische Funktion bei Patienten mit CLL und CML, nachgewiesen durch Hämoglobin > 9 g/dl, Blutplättchen > 100.000/µl, ANC > 1500/mm3
4. Serumkreatininwert von ≤ dem 1,8-fachen der Obergrenze des Normalwerts (ULN) und entweder ein geschätzter Kreatinin-Clearance-Wert gemäß der Cockcroft-Gault-Formel oder basierend auf einem 24-Stunden-Urinsammel-Kreatinin-Clearance-Wert von ≥ 50 ml/min
5. Ausreichende Leberfunktion, nachgewiesen durch Serumbilirubin < 2 x ULN und AST und ALT < 2,5 x ULN
6. QTc-Intervall < 500 ms
7. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion > 50 %
8. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Studienbeginn, für die Dauer der Studienteilnahme und bis zu 3 Monate nach Abschluss der Therapie einer angemessenen Empfängnisverhütung zustimmen.
9. Kann die im Protokoll dargelegten Parameter verstehen und einhalten und ist in der Lage, eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen, die von einem Institutional Review Board (IRB) genehmigt wurde, bevor ein Screening oder studienspezifische Verfahren eingeleitet werden.

Ausschlusskriterien:

1. Der Proband hatte eine bekannte aktive ZNS-Beteiligung. Das Subjekt hat unbehandelte Hirn- oder Hirnhautmetastasen.
2. ALL- oder AML-Patienten haben innerhalb von 14 Tagen vor Studientag 1 eine akute Krebstherapie erhalten
3. Patienten mit CML, CLL oder Myelodysplasie (MDS) haben innerhalb von 28 Tagen eine akute Krebstherapie oder innerhalb von 6 Wochen vor Studientag 1 eine biologische Therapie erhalten. Nach Ermessen des Prüfarztes kann Hydroxyharnstoff jederzeit während der Studie verwendet werden. Tyrosinkinaseinhibitoren dürfen 7 Tage vor Studientag 1 nicht verabreicht werden.
4. Personen mit schlecht eingestelltem Diabetes mellitus
5. Das Subjekt hat ungelöste Toxizitäten aus einer früheren Krebstherapie, klinisch signifikante Toxizität 2. Grades oder höher (ausgenommen Alopezie)
6. Der Proband hatte innerhalb von 28 Tagen vor Studientag 1 eine größere Operation
7. Das Subjekt weist derzeit eine symptomatische oder anhaltende, unkontrollierte Hypertonie auf, definiert als diastolischer Blutdruck > 90 mmHg oder systolischer Blutdruck > 140 mmHg
8. Der Proband hat einen Proteinurie-Grad > 1
9. Das Subjekt ist nicht in der Lage, orale Tabletten normal zu schlucken oder aufzunehmen
10. Der Proband erhält eine therapeutische Antikoagulationstherapie. Eine niedrig dosierte Antikoagulation (z. B. niedrig dosiertes Heparin oder Warfarin) zur Katheterprophylaxe ist zulässig
11. Das Subjekt hat eine Infektion mit HIV, Hepatitis B oder Hepatitis C
12. Weibliche Probanden, die schwanger sind oder stillen
13. Jeder medizinische Zustand, der nach Ansicht des Prüfers das Risiko für Toxizitäten für den Probanden unzumutbar hoch setzt
14. Klinisch signifikante unkontrollierte Erkrankung(en)
15. Probanden in Arm C, die fortgeschrittene bösartige Lebertumoren haben
16. Probanden in Arm C, die überempfindlich gegen Azacitidin oder Mannitol sind
17. Die Probanden erhielten innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren.
18. In Arm D eingeschriebene Probanden, die überempfindlich gegen Arzneimittel sind, die mit polyethoxyliertem Rizinusöl (Cremophor) formuliert sind.