ABT-348 como monoterapia y en combinación con azacitidina para tratar neoplasias malignas hematológicas avanzadas

Criterios de inclusión:

1. Confirmación histológica o citológica de uno de los siguientes (Brazos A, B y D):

   • Leucemia mielógena aguda (AML) recidivante o refractaria, AML no tratada en sujetos que tienen > 60 años de edad y no tienen una citogenética favorable (es decir, carecen de t(8,21) o inv(16)/t(16,16) o leucemia linfoblástica aguda (LLA) en sujetos que han fallado o no son aptos para la terapia estándar.
   • Sujetos con leucemia mielógena crónica (LMC) que no respondieron o recayeron con imatinib y fallaron en la terapia de segunda línea con inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) y no son candidatos para un alotrasplante de médula ósea.
   • Los sujetos con leucemia linfocítica crónica (LLC) de células B que no respondieron o recayeron con fludarabina o, en opinión del investigador principal, no son adecuados para la terapia con fludarabina y no respondieron o recayeron con la terapia alquilante.

   • Mielodisplasia (MDS), incluidos sujetos con leucemia mielomonocítica crónica (CMML) con categorías de riesgo del Sistema de puntuación de pronóstico internacional (IPSS) de riesgo intermedio-2 (INT-2) o alto, o cualquier mielodisplasia con anemia sintomática resistente a la eritropoyetina, inmunosupresores o ADN metiltransferasa tratamiento con inhibidores (p. ej., azacitidina/decitabina).

     1a. Confirmación histológica o citológica de uno de los siguientes (Brazo C):

   • LMA recidivante o refractaria, LMA no tratada en sujetos que tienen > 60 años de edad y no tienen una citogenética favorable (es decir, carecen de t(8,21).
   • SMD no tratado, incluida la LMMC con categorías de riesgo IPSS de INT-2 o alto riesgo o con más del 10 % de blastos en la médula ósea, o cualquier mielodisplasia con anemia sintomática resistente a la eritropoyetina o inmunosupresores, o el sujeto no responde después de cuatro ciclos de ADN terapia con inhibidores de la metiltransferasa o el sujeto ha progresado en la terapia con inhibidores de la ADN metiltransferasa.
2. Estado del Grupo de Oncología Cooperativa del Este de 0-2
3. Función hematológica para sujetos con CLL y CML demostrada por hemoglobina > 9 g/dL, plaquetas > 100 000/µL, ANC > 1500/mm3
4. Valor de creatinina sérica de ≤ 1,8 veces el límite superior de la normalidad (ULN) y un valor estimado de depuración de creatinina según lo determinado por la fórmula de Cockcroft-Gault o basado en un valor de depuración de creatinina recolectada en orina de 24 horas de ≥ 50 ml/min
5. Función hepática adecuada demostrada por bilirrubina sérica < 2 x ULN y AST y ALT < 2,5 x ULN
6. Intervalo QTc < 500 ms
7. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo > 50 %
8. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y hasta 3 meses después de finalizar la terapia.
9. Capaz de comprender y cumplir con los parámetros descritos en el protocolo y capaz de firmar un consentimiento informado, aprobado por una Junta de Revisión Institucional (IRB) antes del inicio de cualquier procedimiento de detección o estudio específico.

Criterio de exclusión:

1. El sujeto tiene afectación activa conocida del SNC. El sujeto tiene metástasis cerebrales o meníngeas no tratadas.
2. El sujeto con LLA o AML ha recibido terapia anticancerígena aguda dentro de los 14 días anteriores al día 1 del estudio
3. Los sujetos con CML, CLL o mielodisplasia (MDS) recibieron terapia contra el cáncer agudo dentro de los 28 días o terapia biológica dentro de las 6 semanas anteriores al día 1 del estudio. Según el criterio del investigador, la hidroxiurea se puede usar en cualquier momento durante el estudio. Los inhibidores de la tirosina quinasa no pueden administrarse 7 días antes del día 1 del estudio.
4. Sujetos con diabetes mellitus mal controlada
5. El sujeto tiene toxicidades no resueltas de una terapia anticancerígena previa, toxicidad clínicamente significativa de grado 2 o superior (excluyendo la alopecia)
6. El sujeto se ha sometido a una cirugía mayor en los 28 días anteriores al día 1 del estudio
7. El sujeto presenta actualmente hipertensión no controlada sintomática o persistente definida como presión arterial diastólica > 90 mmHg o presión arterial sistólica > 140 mmHg
8. El sujeto tiene proteinuria grado > 1
9. El sujeto no puede tragar o absorber las tabletas orales normalmente.
10. El sujeto está recibiendo terapia de anticoagulación terapéutica. Se permitirá la anticoagulación en dosis bajas (p. ej., heparina o warfarina en dosis bajas) para la profilaxis del catéter.
11. El sujeto tiene infección por VIH, hepatitis B o hepatitis C
12. Sujetos femeninos que están embarazadas o amamantando
13. Cualquier condición médica que, en opinión del investigador del estudio, coloque al sujeto en un riesgo inaceptablemente alto de toxicidad.
14. Condición(es) clínicamente significativa(s) no controlada(s)
15. Sujetos en el Grupo C que tienen tumores hepáticos malignos avanzados
16. Sujetos en el Brazo C que tienen hipersensibilidad a la azacitidina o al manitol
17. Los sujetos recibieron inhibidores o inductores de CYP3A dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
18. Sujetos inscritos en el brazo D que tienen hipersensibilidad a los medicamentos formulados con aceite de ricino polietoxilado (Cremophor).