ABT-348 som monoterapi og i kombinasjon med azacitidin for å behandle avanserte hematologiske maligniteter

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk eller cytologisk bekreftelse av ett av følgende (arm A, B og D):

   • Residiverende eller refraktær akutt myelogen leukemi (AML), ubehandlet AML hos personer som er > 60 år og ikke har gunstig cytogenetikk (dvs. mangler t(8,21) eller inv(16)/t(16,16) eller akutt lymfatisk leukemi (ALL) hos personer som har mislyktes eller er uegnet for standardbehandling.
   • Personer med kronisk myelogen leukemi (KML) som ikke har respondert eller fått tilbakefall på imatinib og mislykket andrelinjebehandling med tyrosinkinasehemmere (TKI) og som ikke er en kandidat for allogen benmargstransplantasjon.
   • Personer med B-celle kronisk lymfatisk leukemi (KLL) som ikke har respondert eller fått tilbakefall på fludarabin eller etter hovedforskerens oppfatning er uegnet for fludarabinbehandling og har ikke respondert på eller fått tilbakefall på alkyleringsterapi.

   • Myelodysplasi (MDS) inkludert pasienter med kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML) med International Prognostic Scoring System (IPSS) risikokategorier av Intermediate-2 (INT-2) eller høy risiko, eller enhver myelodysplasi med symptomatisk anemi resistent mot erytropoietin, immunsuppressiv eller DNA-metyltransferase inhibitorterapi (f.eks. azacitidin/decitabin).

     1a. Histologisk eller cytologisk bekreftelse av ett av følgende (arm C):

   • Residiverende eller refraktær AML, ubehandlet AML hos forsøkspersoner som er > 60 år og ikke har gunstig cytogenetikk (dvs. mangler t(8,21).
   • Ubehandlet MDS inkludert CMML med IPSS risikokategorier på INT-2 eller høy risiko eller med mer enn 10 % blaster i benmargen, eller enhver myelodysplasi med symptomatisk anemi som er resistent mot erytropoietin, eller immunsuppressant, eller individ har ingen respons etter fire sykluser med DNA behandling med metyltransferasehemmere eller forsøkspersonen har kommet videre med behandling med DNA-metyltransferasehemmere.
2. Eastern Cooperative Oncology Group Status på 0-2
3. Hematologisk funksjon for personer med CLL og KML demonstrert ved hemoglobin > 9 g/dL, blodplater > 100 000/µL, ANC > 1500/mm3
4. Serumkreatininverdi på ≤ 1,8 ganger øvre normalgrense (ULN) og enten en estimert kreatininclearance-verdi som bestemt av Cockcroft-Gault-formelen eller basert på en kreatininclearance-verdi for 24 timers urininnsamling på ≥ 50 ml/min.
5. Tilstrekkelig leverfunksjon som vist ved serumbilirubin < 2 x ULN og ASAT og ALT < 2,5 x ULN
6. QTc-intervall < 500 msek
7. Venstre ventrikkel-ejeksjonsfraksjon > 50 %
8. Kvinner i fertil alder og menn må samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer og inntil 3 måneder etter avsluttet terapi.
9. Er i stand til å forstå og overholde parametere som skissert i protokollen og i stand til å signere informert samtykke, godkjent av en Institutional Review Board (IRB) før igangsetting av screening eller studiespesifikke prosedyrer.

Ekskluderingskriterier:

1. Personen har kjent aktiv CNS-involvering. Personen har ubehandlede metastaser i hjernen eller hjernehinnen.
2. ALL- eller AML-person har mottatt akutt anti-kreftbehandling innen 14 dager før studiedag 1
3. Personer med CML, CLL eller myelodysplasi (MDS) har mottatt akutt anti-kreftbehandling innen 28 dager eller biologisk behandling innen 6 uker før studiedag 1. Etter utrederens skjønn kan hydroksyurea brukes når som helst i løpet av studien. Tyrosinkinasehemmere kan ikke administreres 7 dager før studiedag 1.
4. Personer med dårlig kontrollert diabetes mellitus
5. Personen har uavklarte toksisiteter fra tidligere anti-kreftbehandling, grad 2 eller høyere klinisk signifikant toksisitet (unntatt alopecia)
6. Forsøkspersonen har gjennomgått en større operasjon innen 28 dager før studiedag 1
7. Personen viser for tiden symptomatisk eller vedvarende, ukontrollert hypertensjon definert som diastolisk blodtrykk > 90 mmHg eller systolisk blodtrykk > 140 mmHg
8. Emnet har proteinuri grad > 1
9. Pasienten er ikke i stand til å svelge eller absorbere orale tabletter normalt
10. Personen får terapeutisk antikoagulasjonsbehandling. Lavdose antikoagulasjon (f.eks. lavdose heparin eller warfarin) for kateterprofylakse vil være tillatt
11. Personen har infeksjon med HIV, Hepatitt B eller Hepatitt C
12. Kvinnelige forsøkspersoner som er gravide eller ammer
13. Enhver medisinsk tilstand som etter studieforskerens mening setter forsøkspersonen i en uakseptabelt høy risiko for toksisitet
14. Klinisk signifikant ukontrollert tilstand(er)
15. Personer i arm C som har avanserte maligne leversvulster
16. Personer i arm C som har overfølsomhet overfor azacitidin eller mannitol
17. Forsøkspersoner har fått CYP3A-hemmere eller -induktorer innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
18. Forsøkspersoner registrert i arm D som har overfølsomhet overfor legemidler formulert med polyetoksylert lakserolje (Cremophor).