ABT-348 come monoterapia e in combinazione con azacitidina per il trattamento di neoplasie ematologiche avanzate

Criterio di inclusione:

1. Conferma istologica o citologica di uno dei seguenti (Bracci A, B e D):

   • Leucemia mieloide acuta (LMA) recidivante o refrattaria, LMA non trattata in soggetti di età > 60 anni e senza citogenetica favorevole (cioè, mancanza di t(8,21) o inv(16)/t(16,16) o leucemia linfoblastica acuta (LLA) in soggetti che hanno fallito o non sono idonei alla terapia standard.
   • Soggetti con leucemia mieloide cronica (LMC) che non hanno risposto o sono ricaduti su imatinib e hanno fallito la terapia con inibitori della tirosin-chinasi (TKI) di seconda linea e non sono candidati al trapianto allogenico di midollo osseo.
   • I soggetti con leucemia linfocitica cronica (LLC) a cellule B che non hanno risposto o sono ricaduti alla fludarabina o secondo il parere del ricercatore principale non sono idonei alla terapia con fludarabina e non hanno risposto o sono ricaduti alla terapia alchilante.

   • Mielodisplasia (MDS) inclusi i soggetti con leucemia mielomonocitica cronica (CMML) con categorie di rischio IPSS (International Prognostic Scoring System) di rischio Intermedio-2 (INT-2) o Alto, o qualsiasi mielodisplasia con anemia sintomatica resistente all'eritropoietina, agli immunosoppressori o alla DNA metiltransferasi terapia con inibitori (ad es. azacitidina/decitabina).

     1a. Conferma istologica o citologica di uno dei seguenti (Braccio C):

   • LMA recidivante o refrattaria, LMA non trattata in soggetti di età > 60 anni e senza citogenetica favorevole (cioè mancanza di t(8,21).
   • MDS non trattata inclusa CMML con categorie di rischio IPSS di INT-2 o ad alto rischio o con più del 10% di blasti nel midollo osseo, o qualsiasi mielodisplasia con anemia sintomatica resistente all'eritropoietina o immunosoppressore, o il soggetto non ha risposta dopo quattro cicli di DNA terapia con inibitori della metiltransferasi o il soggetto è progredito con la terapia con inibitori della DNA metiltransferasi.
2. Stato del gruppo oncologico cooperativo orientale di 0-2
3. Funzione ematologica per soggetti con LLC e LMC dimostrata da emoglobina > 9 g/dL, piastrine > 100.000/µL, ANC > 1500/mm3
4. Valore della creatinina sierica ≤ 1,8 volte il limite superiore della norma (ULN) e valore stimato della clearance della creatinina determinato dalla formula di Cockcroft-Gault o basato su un valore della clearance della creatinina della raccolta delle urine delle 24 ore ≥ 50 mL/min
5. Adeguata funzionalità epatica come dimostrato da bilirubina sierica < 2 x ULN e AST e ALT < 2,5 x ULN
6. Intervallo QTc < 500 msec
7. Frazione di eiezione ventricolare sinistra > 50%
8. Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e fino a 3 mesi dopo il completamento della terapia.
9. In grado di comprendere e rispettare i parametri delineati nel protocollo e in grado di firmare il consenso informato, approvato da un Comitato di revisione istituzionale (IRB) prima dell'inizio di qualsiasi screening o procedure specifiche dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Il soggetto ha un coinvolgimento attivo noto del SNC. Il soggetto presenta metastasi cerebrali o meningee non trattate.
2. - Il soggetto con LLA o LMA ha ricevuto una terapia anticancro acuta entro 14 giorni prima del Giorno 1 dello studio
3. I soggetti con LMC, CLL o mielodisplasia (MDS) hanno ricevuto una terapia anticancro acuta entro 28 giorni o una terapia biologica entro 6 settimane prima del Giorno 1 dello studio. A discrezione dello sperimentatore, l'idrossiurea può essere utilizzata in qualsiasi momento durante lo studio. Gli inibitori della tirosina chinasi non possono essere somministrati 7 giorni prima del Giorno 1 dello studio.
4. Soggetti con diabete mellito scarsamente controllato
5. Il soggetto ha tossicità irrisolte da una precedente terapia antitumorale, tossicità clinicamente significativa di grado 2 o superiore (esclusa l'alopecia)
6. - Il soggetto ha subito un intervento chirurgico importante nei 28 giorni precedenti il ​​Giorno 1 dello studio
7. Il soggetto presenta attualmente ipertensione non controllata sintomatica o persistente definita come pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg o pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg
8. Il soggetto ha un grado di proteinuria > 1
9. Il soggetto non è in grado di deglutire o assorbire normalmente le compresse orali
10. Il soggetto sta ricevendo una terapia anticoagulante terapeutica. Sarà consentita la terapia anticoagulante a basso dosaggio (ad es. eparina a basso dosaggio o warfarin) per la profilassi del catetere
11. Il soggetto ha un'infezione da HIV, epatite B o epatite C
12. Soggetti di sesso femminile in gravidanza o allattamento
13. Qualsiasi condizione medica che, a parere del ricercatore dello studio, espone il soggetto a un rischio inaccettabilmente elevato di tossicità
14. Condizioni non controllate clinicamente significative
15. Soggetti nel braccio C che hanno tumori epatici maligni avanzati
16. Soggetti nel braccio C che hanno ipersensibilità all'azacitidina o al mannitolo
17. I soggetti hanno ricevuto inibitori o induttori del CYP3A entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
18. Soggetti arruolati nel braccio D che presentano ipersensibilità ai farmaci formulati con olio di ricino polietossilato (Cremophor).