ABT-348 jako monoterapie a v kombinaci s azacitidinem k léčbě pokročilých hematologických malignit

Kritéria pro zařazení:

1. Histologické nebo cytologické potvrzení jednoho z následujících (ramená A, B a D):

   • Recidivující nebo refrakterní akutní myeloidní leukémie (AML), neléčená AML u subjektů ve věku > 60 let a nemají příznivou cytogenetiku (tj. chybí t(8,21) nebo inv(16)/t(16,16) nebo akutní lymfoblastická leukémie (ALL) u subjektů, u kterých selhala standardní terapie nebo jsou pro ni nevhodní.
   • Subjekty s chronickou myeloidní leukémií (CML), které nereagovaly na imatinib nebo u nich došlo k relapsu a selhala u nich druhá linie inhibitoru tyrosinkinázy (TKI) a nejsou kandidáty na alogenní transplantaci kostní dřeně.
   • Subjekty s B-buněčnou chronickou lymfocytární leukémií (CLL), které nereagovaly na fludarabin nebo u nich došlo k relapsu, nebo podle názoru hlavního zkoušejícího, nejsou vhodní pro léčbu fludarabinem a nereagovali na alkylační léčbu nebo u nich došlo k relapsu.

   • Myelodysplazie (MDS) včetně subjektů s chronickou myelomonocytární leukémií (CMML) s rizikovými kategoriemi Mezinárodního prognostického skórovacího systému (IPSS) střední 2 (INT-2) nebo vysoké riziko, nebo jakákoli myelodysplazie se symptomatickou anémií rezistentní vůči erytropoetinu, imunosupresivu nebo DNA metyltransferáze inhibitorová terapie (např. azacitidin/decitabin).

     1a. Histologické nebo cytologické potvrzení jednoho z následujících (rameno C):

   • Recidivující nebo refrakterní AML, neléčená AML u jedinců, kteří jsou starší 60 let a nemají příznivou cytogenetiku (tj. chybí t(8,21).
   • Neléčený MDS včetně CMML s rizikovými kategoriemi IPSS INT-2 nebo Vysoké riziko nebo s více než 10 % blastů v kostní dřeni, nebo jakákoli myelodysplazie se symptomatickou anémií rezistentní na erytropoetin nebo imunosupresivum, nebo subjekt nemá žádnou odezvu po čtyřech cyklech DNA terapie inhibitorem methyltransferázy nebo subjekt pokročil v terapii inhibitorem DNA methyltransferázy.
2. Stav východní kooperativní onkologické skupiny 0-2
3. Hematologická funkce u jedinců s CLL a CML prokázaná hemoglobinem > 9 g/dl, krevními destičkami > 100 000/µL, ANC > 1500/mm3
4. Hodnota sérového kreatininu ≤ 1,8násobek horní hranice normálu (ULN) a buď odhadovaná hodnota clearance kreatininu, jak je stanovena Cockcroft-Gaultovým vzorcem, nebo na základě hodnoty clearance kreatininu ≥ 50 ml/min ze sběru moči za 24 hodin
5. Přiměřená funkce jater, jak je prokázáno sérovým bilirubinem < 2 x ULN a AST a ALT < 2,5 x ULN
6. QTc interval < 500 msec
7. Ejekční frakce levé komory > 50 %
8. Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a až 3 měsíce po ukončení terapie.
9. Schopný porozumět parametrům uvedeným v protokolu a dodržovat je a podepsat informovaný souhlas schválený Institutional Review Board (IRB) před zahájením jakéhokoli screeningu nebo postupů specifických pro studii.

Kritéria vyloučení:

1. Subjekt má známé aktivní postižení CNS. Subjekt má neléčené mozkové nebo meningeální metastázy.
2. Subjekt s ALL nebo AML dostal akutní protirakovinnou terapii během 14 dnů před 1. dnem studie
3. Subjekty s CML, CLL nebo myelodysplazií (MDS) dostaly akutní protirakovinnou terapii během 28 dnů nebo biologickou terapii během 6 týdnů před 1. dnem studie. Podle uvážení zkoušejícího může být hydroxymočovina použita kdykoli během studie. Inhibitory tyrosinkinázy se nesmí podávat 7 dní před 1. dnem studie.
4. Subjekty se špatně kontrolovaným diabetes mellitus
5. Subjekt má nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové léčby, klinicky významnou toxicitu stupně 2 nebo vyšší (kromě alopecie)
6. Subjekt měl velký chirurgický zákrok během 28 dnů před 1. dnem studie
7. Subjekt v současné době vykazuje symptomatickou nebo přetrvávající, nekontrolovanou hypertenzi definovanou jako diastolický krevní tlak > 90 mmHg nebo systolický krevní tlak > 140 mmHg
8. Subjekt má stupeň proteinurie > 1
9. Subjekt není schopen normálně polykat nebo absorbovat perorální tablety
10. Subjekt dostává terapeutickou antikoagulační terapii. Nízká dávka antikoagulace (např. nízká dávka heparinu nebo warfarinu) pro katetrizační profylaxi bude povolena
11. Subjekt má infekci HIV, hepatitidu B nebo hepatitidu C
12. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
13. Jakýkoli zdravotní stav, který podle názoru zkoušejícího vystavuje subjekt nepřijatelně vysokému riziku toxicity
14. Klinicky významné nekontrolované stavy
15. Subjekty v rameni C, které mají pokročilé maligní nádory jater
16. Subjekty v rameni C, které mají přecitlivělost na azacitidin nebo mannitol
17. Subjekty dostaly inhibitory nebo induktory CYP3A během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
18. Subjekty zařazené do ramene D, které mají přecitlivělost na léky formulované s polyethoxylovaným ricinovým olejem (Cremophor).