Dasatinib en association avec le melphalan et la prednisone pour traiter les patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire (D-MP)

Critère d'intégration:

1. Âge ≥ 18 ans et ≤ 75 ans
2. Statut de performance de Karnofsky ≥ 60%
3. Le patient est, de l'avis de l'investigateur (s), désireux et capable de se conformer aux exigences du protocole.
4. Le patient a donné son consentement éclairé écrit volontaire avant l'exécution de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux normaux, étant entendu que le consentement peut être retiré par le patient à tout moment sans préjudice de ses soins médicaux futurs.
5. La patiente en âge de procréer doit accepter d'utiliser et d'utiliser une méthode de contraception adéquate tout au long du traitement et pendant au moins 4 semaines après l'arrêt du médicament à l'étude.

6. Le patient a déjà reçu un diagnostic de MM symptomatique sur la base de critères standard et présente une maladie mesurable, définie comme suit :

   • Myélome sécrétoire : toute valeur quantifiable de protéine monoclonale sérique (généralement, mais pas nécessairement, supérieure à 1 g/dL d'IgG M-Protein et supérieure à 0,5 g/dL d'IgA M-Protein) et, le cas échéant, l'excrétion urinaire de chaînes légères > 200 mg/24 heures ;
   • Myélome non sécrétoire : > 30 % de plasmocytes dans la moelle osseuse et au moins un plasmocytome > 2 cm, tel que déterminé par un examen clinique ou des radiographies applicables (c.-à-d. IRM ou tomodensitométrie).
7. Le patient est en rechute ou réfractaire et a déjà reçu un traitement contenant de la thalidomide ou du lénalidomide et du bortézomib ou même du MP (le patient est réfractaire s'il y a une progression au cours du dernier traitement ou dans les 2 mois suivant son achèvement).
8. Le patient a une espérance de vie > 3 mois
9. Le patient a une neuropathie périphérique ≤ Grade 2 dans les 28 jours précédant l'inscription et toutes les toxicités aiguës de tout traitement antérieur (radiothérapie, chimiothérapie ou interventions chirurgicales) doivent avoir été résolues au grade ≤ 2, selon la version 3.0 du NCI CTCAE à l'entrée dans l'étude.
10. Le patient a la capacité de prendre des médicaments par voie orale (le dasatinib doit être avalé entier)

11. Médicaments concomitants :

    - Le patient accepte que les bisphosphonates IV soient suspendus pendant les 8 premières semaines de traitement par Dasatinib en raison du risque d'hypocalcémie.

12. Le patient a les valeurs de laboratoire suivantes dans les 28 jours précédant le jour de référence 1 du cycle 1 :

    • Bilirubine totale < 2,0 fois la limite supérieure de la normale (LSN) de l'établissement
    • Enzymes hépatiques (AST, ALT) ≤ 2,5 fois la LSN institutionnelle
    • Na, K+, Mg2+, phosphate et calcium sériques > Limite inférieure de la normale (LLN)
    • Clairance de la créatinine calculée ou mesurée : ≥ 20 mL/minute
    • Hémoglobine, nombre de neutrophiles, plaquettes, PT, PTT, fibrinogène tous grades 0-1
    • Calcium sérique corrigé ≤ 14 mg/dL ( ≤ 3,5 mmol/L).

Critère d'exclusion:

1. Patients avec > 2 régimes de traitement antérieurs.
2. Traitement du myélome multiple (c.-à-d. chimiothérapie, agent biologique, immunothérapie ou agent expérimental [thérapeutique ou diagnostique]) administré dans les 21 jours précédant le début du traitement.
3. Toute condition médicale grave, anomalie de laboratoire ou maladie psychiatrique qui empêcherait le sujet de signer le formulaire de consentement éclairé.
4. Femelles gestantes ou allaitantes.
5. Toute condition, y compris la présence d'anomalies de laboratoire, qui expose le sujet à un risque inacceptable s'il devait participer à l'étude ou perturbe sa capacité à interpréter les données de l'étude.
6. Utilisation concomitante de tout autre médicament ou traitement antimyélome standard/expérimental
7. Traitement anticoagulant concomitant ou médicaments qui inhibent directement ou durablement la fonction plaquettaire.
8. Malignité [autre que celle traitée dans cette étude] qui a nécessité une radiothérapie ou un traitement systémique au cours des 5 dernières années. Exceptions : carcinome épidermoïde basocellulaire ou non métastatique de la peau, carcinome du col de l'utérus in situ ou carcinome du col de l'utérus de stade 1 FIGO.

9. Affection médicale concomitante pouvant augmenter le risque de toxicité, notamment :

   - Épanchement pleural ou péricardique de tout grade

10. Maladie cardiaque cliniquement significative (classification NYHA III et IV); l'un des éléments suivants doit être considéré pour l'exclusion :

    1. Angine de poitrine non contrôlée, insuffisance cardiaque congestive ou infarctus du myocarde dans les (6 mois)
    2. Syndrome du QT long congénital diagnostiqué
    3. Tout antécédent d'arythmies ventriculaires cliniquement significatives (telles que tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire ou torsades de pointes)
    4. Intervalle QTc allongé sur l'électrocardiogramme pré-entrée (> 450 msec)
    5. Sujets présentant une hypokaliémie ou une hypomagnésémie, si elle ne peut pas être corrigée avant l'administration de dasatinib.

11. Antécédents de troubles hémorragiques importants non liés au cancer, notamment :

    1. Troubles hémorragiques congénitaux diagnostiqués (p. ex., maladie de von Willebrand)
    2. Trouble hémorragique acquis diagnostiqué dans l'année (p. ex., anticorps anti-facteur VIII acquis)
    3. Saignements gastro-intestinaux importants en cours ou récents (< 3 mois).

12. Médicaments concomitants, l'un des éléments suivants doit être considéré comme exclu :

    1. Médicaments de catégorie I qui sont généralement reconnus comme présentant un risque de provoquer des torsades de pointes, notamment : (les patients doivent arrêter le médicament 7 jours avant de commencer le dasatinib)

       • quinidine, procaïnamide, disopyramide
       • amiodarone, sotalol, ibutilide, dofétilide
       • érythromycine, clarithromycine
       • chlorpromazine, halopéridol, mésoridazine, thioridazine, pimozide, zyprasidone
       • cisapride, bépridil, dropéridol, méthadone, arsenic, chloroquine, dompéridone, halofantrine, lévométhadyl, pentamidine, sparfloxacine, lidoflazine.
    2. L'utilisation concomitante d'anti-H2 ou d'inhibiteurs de la pompe à protons avec le dasatinib n'est pas recommandée. L'utilisation d'antiacides doit être envisagée à la place des anti-H2 ou des inhibiteurs de la pompe à protons chez les patients recevant un traitement par dasatinib. Si un traitement antiacide est nécessaire, la dose d'antiacide doit être administrée au moins 2 heures avant ou 2 heures après la dose de dasatinib.
    3. Le patient peut ne recevoir aucun inhibiteur interdit du CYP3A4 (voir rubrique 8.6 Traitements interdits). Reportez-vous à la section Thérapies interdites pour les autres médicaments concomitants que vous pourriez souhaiter interdire en fonction de la maladie/de la population de patients.

13. Les femmes qui :

    1. ne veulent pas ou ne peuvent pas utiliser une méthode acceptable pour éviter une grossesse pendant toute la période d'étude et pendant au moins 4 semaines après l'arrêt du médicament à l'étude, ou
    2. avoir un test de grossesse positif au départ, ou
    3. êtes enceinte ou allaitez. Les femmes sexuellement actives en âge de procréer (WOCBP) doivent utiliser une méthode efficace de contraception au cours de l'étude, de manière à minimiser le risque d'échec. Avant l'inscription à l'étude, les femmes en âge de procréer doivent être informées de l'importance d'éviter une grossesse pendant la participation à l'essai et des facteurs de risque potentiels d'une grossesse non intentionnelle. Tous les WOCBP DOIVENT avoir un test de grossesse négatif avant de recevoir pour la première fois du dasatinib. Si le test de grossesse est positif, la patiente ne doit pas recevoir de dasatinib et ne doit pas être incluse dans l'étude.
14. Prisonniers ou sujets qui sont obligatoirement détenus (incarcérés involontairement) pour le traitement d'une maladie psychiatrique ou physique (par exemple, infectieuse).
15. Patient prenant des médicaments anti-arythmiques ou d'autres médicaments ayant entraîné un allongement de l'intervalle QT et une anthracycline à forte dose cumulative.
16. Le patient a une hépatite infectieuse active de type B ou C ou le VIH.
17. Le patient a une intolérance connue au lactose