Dasatinib v kombinaci s melfalanem a prednisonem k léčbě pacientů s relapsem a refrakterním mnohočetným myelomem (D-MP)

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 18 let a ≤ 75 let
2. Stav výkonu podle Karnofsky ≥ 60 %
3. Pacient je podle názoru zkoušejícího(ů) ochoten a schopen splnit požadavky protokolu.
4. Pacient dal dobrovolný písemný informovaný souhlas před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí běžné lékařské péče, s tím, že souhlas může být pacientem kdykoli odvolán, aniž by tím byla dotčena jeho budoucí lékařská péče.
5. Pacient s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním a používáním adekvátní metody antikoncepce po celou dobu léčby a alespoň 4 týdny po ukončení léčby studovaným lékem.

6. Pacient byl dříve diagnostikován se symptomatickým MM na základě standardních kritérií a má měřitelné onemocnění, definované takto:

   • Sekreční myelom: jakákoliv kvantifikovatelná hodnota monoklonálního proteinu v séru (obecně, ale ne nezbytně, vyšší než 1 g/dl IgG M-proteinu a vyšší než 0,5 g/dl IgA M-proteinu) a případně vylučování lehkého řetězce močí >200 mg/24 hodin;
   • Nesekreční myelom: > 30 % plazmatických buněk v kostní dřeni a alespoň jeden plazmocytom > 2 cm podle klinického vyšetření nebo příslušných rentgenových snímků (tj. MRI nebo CT skenování).
7. Pacient je relabující nebo refrakterní a užíval předchozí režim obsahující Thalidomid nebo Lenalidomid a Bortezomib nebo dokonce MP (pacient je refrakterní, pokud dojde k progresi během poslední terapie nebo do 2 měsíců po jejím dokončení).
8. Pacient má předpokládanou délku života > 3 měsíce
9. Pacient má periferní neuropatii ≤ 2. stupně během 28 dnů před zařazením a všechny akutní toxicity z jakékoli předchozí terapie (radioterapie, chemoterapie nebo chirurgických zákroků) musí být upraveny na stupeň ≤ 2, podle NCI CTCAE verze 3.0 při vstupu do studie.
10. Pacient má schopnost užívat léky perorálně (dasatinib se musí polykat celý)

11. Doprovodné léky:

    - Pacient souhlasí s tím, že IV bisfofonáty budou vysazeny po dobu prvních 8 týdnů léčby dasatinibem kvůli riziku hypokalcémie.

12. Pacient má následující laboratorní hodnoty během 28 dnů před základním dnem 1 1. cyklu:

    • Celkový bilirubin < 2,0násobek ústavní horní hranice normálu (ULN)
    • Jaterní enzymy (AST, ALT ) ≤ 2,5násobek ústavní ULN
    • Sérum Na, K+, Mg2+, fosfát a vápník > Dolní hranice normálu (LLN)
    • Vypočtená nebo naměřená clearance kreatininu: ≥ 20 ml/min
    • Hemoglobin, počet neutrofilů, krevní destičky, PT, PTT, fibrinogen, vše stupeň 0-1
    • Korigovaný sérový vápník ≤ 14 mg/dl ( ≤ 3,5 mmol/L).

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s > 2 předchozími léčebnými režimy.
2. Léčba mnohočetného myelomu (tj. chemoterapie, biologická, imunoterapie nebo zkoumaná látka [terapeutická nebo diagnostická]) podávaná během 21 dnů před zahájením léčby.
3. Jakýkoli vážný zdravotní stav, laboratorní abnormalita nebo psychiatrické onemocnění, které by subjektu bránilo podepsat formulář informovaného souhlasu.
4. Těhotné nebo kojící ženy.
5. Jakýkoli stav, včetně přítomnosti laboratorních abnormalit, který vystavuje subjekt nepřijatelnému riziku, pokud by se měl účastnit studie, nebo omezuje schopnost interpretovat data ze studie.
6. Použití jakéhokoli jiného souběžného standardního/experimentálního léku nebo terapie proti myelomu
7. Souběžná antikoagulační léčba nebo léky, které přímo nebo trvale inhibují funkci krevních destiček.
8. Malignita [jiná než ta, která byla léčena v této studii], která vyžadovala radioterapii nebo systémovou léčbu během posledních 5 let. Výjimky: bazaliom nebo nemetastatický spinocelulární karcinom kůže, karcinom děložního čípku in situ nebo FIGO karcinom děložního čípku stadia 1.

9. Současný zdravotní stav, který může zvýšit riziko toxicity, včetně:

   - Pleurální nebo perikardiální výpotek jakéhokoli stupně

10. Klinicky významné srdeční onemocnění (klasifikace NYHA III a IV); pro vyloučení je třeba vzít v úvahu některou z následujících skutečností:

    1. Nekontrolovaná angina pectoris, městnavé srdeční selhání nebo IM během (6 měsíců)
    2. Diagnostikovaný vrozený syndrom dlouhého QT intervalu
    3. Jakákoli anamnéza klinicky významných komorových arytmií (jako je ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo Torsades de pointes)
    4. Prodloužený QTc interval na předvstupním elektrokardiogramu (> 450 ms)
    5. Pacienti s hypokalémií nebo hypomagnezémií, pokud ji nelze upravit před podáním dasatinibu.

11. Anamnéza významné poruchy krvácení nesouvisející s rakovinou, včetně:

    1. Diagnostikované vrozené krvácivé poruchy (např. von Willebrandova choroba)
    2. Diagnostikovaná získaná krvácivá porucha do jednoho roku (např. získané protilátky proti faktoru VIII)
    3. Probíhající nebo nedávné (< 3 měsíce) významné gastrointestinální krvácení.

12. Souběžné léky, pro vyloučení je třeba zvážit kterýkoli z následujících:

    1. Léky kategorie I, u kterých je obecně akceptováno riziko způsobující Torsades de Pointes, včetně: (Pacienti musí vysadit lék 7 dní před zahájením léčby dasatinibem)

       • chinidin, prokainamid, disopyramid
       • amiodaron, sotalol, ibutilid, dofetilid
       • erythromycin, klarithromycin
       • chlorpromazin, haloperidol, mesoridazin, thioridazin, pimozid, zyprasidon
       • cisaprid, bepridil, droperidol, metadon, arsen, chlorochin, domperidon, halofantrin, levomethadyl, pentamidin, sparfloxacin, lidoflazin.
    2. Současné užívání H2 blokátorů nebo inhibitorů protonové pumpy s dasatinibem se nedoporučuje. U pacientů léčených dasatinibem je třeba zvážit použití antacidů namísto H2 blokátorů nebo inhibitorů protonové pumpy. Pokud je nutná léčba antacid, dávka antacid by měla být podána alespoň 2 hodiny před nebo 2 hodiny po dávce dasatinibu.
    3. Pacient nemusí dostávat žádné zakázané inhibitory CYP3A4 (viz bod 8.6 Zakázané terapie-). Další souběžné léky, které můžete chtít zakázat na základě onemocnění/populace pacientů, naleznete v části Zakázané terapie.

13. Ženy, které:

    1. nejsou ochotni nebo schopni použít přijatelnou metodu k zabránění těhotenství po celou dobu studie a alespoň 4 týdny po ukončení léčby studovaným lékem, nebo
    2. mít na začátku pozitivní těhotenský test, popř
    3. jste těhotná nebo kojíte. Sexuálně aktivní ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí v průběhu studie používat účinnou metodu antikoncepce tak, aby bylo minimalizováno riziko selhání. Před zařazením do studie musí být ženy ve fertilním věku upozorněny na důležitost vyvarování se těhotenství během účasti ve studii a na potenciální rizikové faktory pro nechtěné těhotenství. Všechny WOCBP MUSÍ mít negativní těhotenský test před prvním podáním dasatinibu. Pokud je těhotenský test pozitivní, pacientka nesmí dostat dasatinib a nesmí být zařazena do studie.
14. Vězni nebo subjekty, které jsou povinně zadržovány (nedobrovolně uvězněny) za účelem léčby psychiatrické nebo fyzické (např. infekční) nemoci.
15. Pacient, který užívá antiarytmika nebo jiné léčivé přípravky, které vedly k prodloužení QT intervalu a kumulativní vysoké dávce antracyklinu.
16. Pacient má aktivní infekční hepatitidu typu B nebo C nebo HIV.
17. Pacient má známou intoleranci laktózy