Dasatinibe em combinação com melfalano e prednisona para tratar pacientes com mieloma múltiplo recidivante e refratário (D-MP)

Critério de inclusão:

1. Idade ≥ 18 anos e ≤75 anos
2. Estado de desempenho de Karnofsky ≥ 60%
3. O paciente está, na opinião do(s) investigador(es), disposto e capaz de cumprir os requisitos do protocolo.
4. O paciente deu consentimento informado voluntário por escrito antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos normais, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo paciente a qualquer momento, sem prejuízo de seus cuidados médicos futuros.
5. O paciente com potencial reprodutivo deve concordar em usar e utilizar um método contraceptivo adequado durante o tratamento e por pelo menos 4 semanas após a interrupção do medicamento em estudo.

6. O paciente foi previamente diagnosticado com MM sintomático com base em critérios padrão e tem doença mensurável, definida da seguinte forma:

   • Mieloma secretor: qualquer valor quantificável de proteína monoclonal sérica (geralmente, mas não necessariamente, maior que 1 g/dL de IgG M-Protein e maior que 0,5 g/dL de IgA M-Protein) e, quando aplicável, excreção de cadeia leve na urina de >200 mg/24 horas;
   • Mieloma não secretor: > 30% de células plasmáticas na medula óssea e pelo menos um plasmocitoma > 2 cm, conforme determinado por exame clínico ou radiografias aplicáveis ​​(ou seja, ressonância magnética ou tomografia computadorizada).
7. O paciente é recidivante ou refratário e recebeu esquema anterior contendo Talidomida ou Lenalidomida e Bortezomibe ou ainda MP (o paciente é refratário se houver progressão durante a última terapia ou até 2 meses após o seu término).
8. O paciente tem uma expectativa de vida > 3 meses
9. O paciente tem neuropatia periférica de grau ≤ 2 dentro de 28 dias antes da inscrição e todas as toxicidades agudas de qualquer terapia anterior (radioterapia, quimioterapia ou procedimentos cirúrgicos) devem ter resolvido para grau ≤ 2, de acordo com o NCI CTCAE versão 3.0 no início do estudo.
10. O paciente tem a capacidade de tomar medicação oral (dasatinibe deve ser engolido inteiro)

11. Medicamentos concomitantes:

    - O paciente concorda que os bisfosfonatos IV serão suspensos nas primeiras 8 semanas de terapia com Dasatinibe devido ao risco de hipocalcemia.

12. O paciente apresenta os seguintes valores laboratoriais dentro de 28 dias antes do dia 1 da linha de base do ciclo 1:

    • Bilirrubina total < 2,0 vezes o Limite Superior do Normal (LSN) institucional
    • Enzimas hepáticas (AST, ALT ) ≤ 2,5 vezes o LSN institucional
    • Soro Na, K+, Mg2+, Fosfato e Cálcio > Limite Inferior do Normal (LLN)
    • Depuração de creatinina calculada ou medida: ≥ 20 mL/minuto
    • Hemoglobina, contagem de neutrófilos, plaquetas, PT, PTT, fibrinogênio todos de grau 0-1
    • Cálcio sérico corrigido ≤ 14 mg/dL ( ≤ 3,5 mmol/L).

Critério de exclusão:

1. Doentes com > 2 regimes de tratamento anteriores.
2. Tratamento de mieloma múltiplo (ou seja, quimioterapia, biológico, imunoterapia ou agente experimental [terapêutico ou diagnóstico]) administrado dentro de 21 dias antes do início do tratamento.
3. Qualquer condição médica séria, anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica que impeça o sujeito de assinar o formulário de consentimento informado.
4. Mulheres grávidas ou amamentando.
5. Qualquer condição, incluindo a presença de anormalidades laboratoriais, que coloque o sujeito em risco inaceitável se ele/ela participar do estudo ou confunda a capacidade de interpretar os dados do estudo.
6. Uso concomitante de qualquer outro medicamento ou terapia padrão/experimental antimieloma
7. Tratamento concomitante com anticoagulantes ou medicamentos que inibem direta ou permanentemente a função plaquetária.
8. Malignidade [além da tratada neste estudo] que necessitou de radioterapia ou tratamento sistêmico nos últimos 5 anos. Exceções: carcinoma basocelular ou não metastático de células escamosas da pele, carcinoma cervical in situ ou carcinoma FIGO Estágio 1 do colo do útero.

9. Condição médica concomitante que pode aumentar o risco de toxicidade, incluindo:

   - Derrame pleural ou pericárdico de qualquer grau

10. Doença cardíaca clinicamente significativa (classificação NYHA III e IV); qualquer um dos seguintes deve ser considerado para exclusão:

    1. Angina descontrolada, insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio em (6 meses)
    2. Síndrome do QT longo congênita diagnosticada
    3. Qualquer história de arritmias ventriculares clinicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou Torsades de pointes)
    4. Intervalo QTc prolongado no eletrocardiograma pré-entrada (> 450 mseg)
    5. Indivíduos com hipocalemia ou hipomagnesemia, se não puder ser corrigido antes da administração de dasatinibe.

11. Histórico de distúrbio hemorrágico significativo não relacionado ao câncer, incluindo:

    1. Distúrbios hemorrágicos congênitos diagnosticados (por exemplo, doença de von Willebrand)
    2. Distúrbio hemorrágico adquirido diagnosticado dentro de um ano (por exemplo, anticorpos anti-fator VIII adquiridos)
    3. Sangramento gastrointestinal significativo contínuo ou recente (< 3 meses).

12. Medicamentos concomitantes, qualquer um dos seguintes deve ser considerado para exclusão:

    1. Medicamentos de categoria I que são geralmente aceitos como tendo risco de causar Torsades de Pointes, incluindo: (Os pacientes devem descontinuar o medicamento 7 dias antes de iniciar o dasatinibe)

       • quinidina, procainamida, disopiramida
       • amiodarona, sotalol, ibutilida, dofetilida
       • eritromicina, claritromicina
       • clorpromazina, haloperidol, mesoridazina, tioridazina, pimozida, ziprasidona
       • cisaprida, bepridil, droperidol, metadona, arsênico, cloroquina, domperidona, halofantrina, levometadil, pentamidina, esparfloxacina, lidoflazina.
    2. O uso concomitante de bloqueadores H2 ou inibidores da bomba de prótons com dasatinibe não é recomendado. O uso de antiácidos deve ser considerado no lugar de bloqueadores H2 ou inibidores da bomba de prótons em pacientes recebendo terapia com dasatinibe. Se for necessária terapia com antiácido, a dose do antiácido deve ser administrada pelo menos 2 horas antes ou 2 horas após a dose de dasatinibe.
    3. O paciente pode não estar recebendo nenhum inibidor CYP3A4 proibido (consulte a Seção 8.6 Terapias proibidas). Consulte a Seção Terapias proibidas para outros medicamentos concomitantes que você deseja proibir com base na população de doenças/pacientes.

13. Mulheres que:

    1. não desejam ou não podem usar um método aceitável para evitar a gravidez durante todo o período do estudo e por pelo menos 4 semanas após a interrupção do medicamento do estudo, ou
    2. ter um teste de gravidez positivo no início do estudo, ou
    3. está grávida ou amamentando. As mulheres sexualmente ativas com potencial para engravidar (WOCBP) devem usar um método eficaz de controle de natalidade durante o estudo, de forma que o risco de falha seja minimizado. Antes da inscrição no estudo, as mulheres com potencial para engravidar devem ser avisadas sobre a importância de evitar a gravidez durante a participação no estudo e os possíveis fatores de risco para uma gravidez não intencional. Todos os WOCBP DEVEM ter um teste de gravidez negativo antes de receberem dasatinibe pela primeira vez. Se o teste de gravidez for positivo, a paciente não deve receber dasatinibe e não deve ser incluída no estudo.
14. Prisioneiros ou indivíduos detidos compulsoriamente (involuntariamente encarcerados) para tratamento de uma doença psiquiátrica ou física (por exemplo, infecciosa).
15. Paciente que toma drogas antiarrítmicas ou outros medicamentos que levam ao prolongamento do intervalo QT e altas doses cumulativas de antraciclina.
16. O paciente tem hepatite infecciosa ativa tipo B ou C ou HIV.
17. Paciente tem intolerância conhecida à lactose