Dasatinib en combinación con melfalán y prednisona para tratar pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractarios (D-MP)

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años y ≤ 75 años
2. Estado funcional de Karnofsky ≥ 60 %
3. El paciente, en opinión del investigador, está dispuesto y es capaz de cumplir con los requisitos del protocolo.
4. El paciente ha dado su consentimiento informado voluntario por escrito antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica normal, en el entendimiento de que el paciente puede retirar su consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de su futura atención médica.
5. El paciente con potencial reproductivo debe aceptar usar y utilizar un método anticonceptivo adecuado durante todo el tratamiento y durante al menos 4 semanas después de suspender el fármaco del estudio.

6. El paciente fue diagnosticado previamente con MM sintomático según los criterios estándar y tiene una enfermedad medible, definida de la siguiente manera:

   • Mieloma secretor: cualquier valor de proteína monoclonal sérica cuantificable (generalmente, pero no necesariamente, superior a 1 g/dL de proteína M IgG y superior a 0,5 g/dL de proteína M IgA) y, cuando corresponda, excreción de cadenas ligeras en orina de >200 mg/24 horas;
   • Mieloma no secretor: > 30 % de células plasmáticas en la médula ósea y al menos un plasmocitoma > 2 cm según lo determine el examen clínico o las radiografías correspondientes (es decir, resonancia magnética o tomografía computarizada).
7. El paciente tiene una recaída o es refractario y ha recibido un régimen anterior que contiene talidomida o lenalidomida y bortezomib o incluso MP (el paciente es refractario si hay una progresión durante la última terapia o dentro de los 2 meses posteriores a su finalización).
8. El paciente tiene una esperanza de vida > 3 meses
9. El paciente tiene neuropatía periférica de grado ≤ 2 dentro de los 28 días anteriores a la inscripción y todas las toxicidades agudas de cualquier terapia anterior (radioterapia, quimioterapia o procedimientos quirúrgicos) deben haberse resuelto a grado ≤ 2, según la versión 3.0 de NCI CTCAE al ingresar al estudio.
10. El paciente tiene la capacidad de tomar medicamentos orales (dasatinib debe tragarse entero)

11. Medicaciones concomitantes:

    - El paciente acepta que se suspenderán los bisfosfonatos intravenosos durante las primeras 8 semanas de tratamiento con dasatinib debido al riesgo de hipocalcemia.

12. El paciente tiene los siguientes valores de laboratorio dentro de los 28 días anteriores al día 1 de referencia del ciclo 1:

    • Bilirrubina total < 2,0 veces el límite superior normal institucional (LSN)
    • Enzimas hepáticas (AST, ALT) ≤ 2,5 veces el ULN institucional
    • Suero Na, K+, Mg2+, Fosfato y Calcio > Límite Inferior de lo Normal (LLN)
    • Depuración de creatinina calculada o medida: ≥ 20 ml/minuto
    • Hemoglobina, recuento de neutrófilos, plaquetas, PT, PTT, fibrinógeno todos de grado 0-1
    • Calcio sérico corregido ≤ 14 mg/dL (≤ 3,5 mmol/L).

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con > 2 regímenes de tratamiento previos.
2. Tratamiento de mieloma múltiple (es decir, quimioterapia, biológico, inmunoterapia o agente en investigación [terapéutico o de diagnóstico]) administrado dentro de los 21 días anteriores al inicio del tratamiento.
3. Cualquier condición médica grave, anormalidad de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que impida que el sujeto firme el formulario de consentimiento informado.
4. Hembras gestantes o lactantes.
5. Cualquier condición, incluida la presencia de anomalías de laboratorio, que coloque al sujeto en un riesgo inaceptable si participara en el estudio o confunda la capacidad de interpretar los datos del estudio.
6. Uso de cualquier otro fármaco o terapia antimieloma estándar/experimental concomitante
7. Tratamiento concurrente de anticoagulación o medicamentos que inhiben de forma directa o duradera la función plaquetaria.
8. Neoplasia maligna [diferente a la tratada en este estudio] que requirió radioterapia o tratamiento sistémico en los últimos 5 años. Excepciones: carcinoma de células basales o de células escamosas no metastásico de la piel, carcinoma de cuello uterino in situ o carcinoma de cuello uterino en estadio 1 de la FIGO.

9. Condición médica concurrente que puede aumentar el riesgo de toxicidad, que incluye:

   - Derrame pleural o pericárdico de cualquier grado

10. Enfermedad cardíaca clínicamente significativa (clasificación III y IV de la NYHA); Cualquiera de los siguientes debe ser considerado para la exclusión:

    1. Angina no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de (6 meses)
    2. Síndrome de QT largo congénito diagnosticado
    3. Cualquier historial de arritmias ventriculares clínicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o Torsades de pointes)
    4. Intervalo QTc prolongado en el electrocardiograma previo a la entrada (> 450 mseg)
    5. Sujetos con hipopotasemia o hipomagnesemia, si no se puede corregir antes de la administración de dasatinib.

11. Historial de trastorno hemorrágico significativo no relacionado con el cáncer, que incluye:

    1. Trastornos hemorrágicos congénitos diagnosticados (p. ej., enfermedad de von Willebrand)
    2. Trastorno hemorrágico adquirido diagnosticado en el plazo de un año (p. ej., anticuerpos anti-factor VIII adquiridos)
    3. Sangrado gastrointestinal significativo en curso o reciente (< 3 meses).

12. Medicamentos concomitantes, cualquiera de los siguientes debe considerarse para su exclusión:

    1. Medicamentos de categoría I que generalmente se acepta que tienen un riesgo de causar Torsades de Pointes, incluidos: (los pacientes deben suspender el medicamento 7 días antes de comenzar con dasatinib)

       • quinidina, procainamida, disopiramida
       • amiodarona, sotalol, ibutilida, dofetilida
       • eritromicina, claritromicina
       • clorpromazina, haloperidol, mesoridazina, tioridazina, pimozida, ziprasidona
       • cisaprida, bepridil, droperidol, metadona, arsénico, cloroquina, domperidona, halofantrina, levometadil, pentamidina, esparfloxacina, lidoflazina.
    2. No se recomienda el uso concomitante de bloqueadores H2 o inhibidores de la bomba de protones con dasatinib. Se debe considerar el uso de antiácidos en lugar de bloqueadores H2 o inhibidores de la bomba de protones en pacientes que reciben terapia con dasatinib. Si se necesita una terapia antiácida, la dosis antiácida debe administrarse al menos 2 horas antes o 2 horas después de la dosis de dasatinib.
    3. Es posible que el paciente no esté recibiendo ningún inhibidor de CYP3A4 prohibido (consulte la Sección 8.6 Terapias prohibidas-). Consulte la sección Terapias prohibidas para conocer otros medicamentos concomitantes que desee prohibir en función de la enfermedad/población de pacientes.

13. Mujeres qué:

    1. no quiere o no puede usar un método aceptable para evitar el embarazo durante todo el período de estudio y durante al menos 4 semanas después de la suspensión del fármaco del estudio, o
    2. tener una prueba de embarazo positiva al inicio del estudio, o
    3. está embarazada o amamantando. Las mujeres en edad fértil sexualmente activas (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el transcurso del estudio, de manera que se minimice el riesgo de fracaso. Antes de inscribirse en el estudio, se debe informar a las mujeres en edad fértil sobre la importancia de evitar el embarazo durante la participación en el ensayo y los posibles factores de riesgo de un embarazo no intencional. Todos los WOCBP DEBEN tener una prueba de embarazo negativa antes de recibir dasatinib por primera vez. Si la prueba de embarazo es positiva, la paciente no debe recibir dasatinib y no debe inscribirse en el estudio.
14. Prisioneros o sujetos que son detenidos obligatoriamente (encarcelados involuntariamente) para el tratamiento de una enfermedad psiquiátrica o física (por ejemplo, infecciosa).
15. Paciente que toma fármacos antiarrítmicos u otros medicamentos que provocan prolongación del intervalo QT y altas dosis acumulativas de antraciclina.
16. El paciente tiene hepatitis infecciosa activa tipo B o C o VIH.
17. El paciente tiene intolerancia conocida a la lactosa.