Дазатиниб в комбинации с мелфаланом и преднизоном для лечения пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой (D-MP)

Критерии включения:

1. Возраст ≥ 18 лет и ≤75 лет
2. Статус производительности Карновского ≥ 60%
3. По мнению исследователя (исследователей), пациент желает и может соблюдать требования протокола.
4. Пациент дал добровольное информированное согласие в письменной форме перед выполнением любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью обычной медицинской помощи, при том понимании, что согласие может быть отозвано пациентом в любое время без ущерба для его будущего медицинского обслуживания.
5. Пациентка с репродуктивным потенциалом должна согласиться использовать адекватный метод контрацепции на протяжении всего лечения и в течение как минимум 4 недель после прекращения приема исследуемого препарата.

6. У пациента ранее была диагностирована симптоматическая ММ на основании стандартных критериев, и у него имеется измеримое заболевание, определяемое следующим образом:

   • Секреторная миелома: любое поддающееся количественному определению значение моноклонального белка в сыворотке (обычно, но не обязательно, более 1 г/дл М-белка IgG и более 0,5 г/дл М-белка IgA) и, где применимо, экскреция легких цепей с мочой. >200 мг/24 часа;
   • Несекреторная миелома: > 30 % плазматических клеток в костном мозге и по крайней мере одна плазмоцитома > 2 см по данным клинического обследования или соответствующих рентгенограмм (например, МРТ или КТ).
7. У пациента рецидив или рефрактерность, и он получал предыдущую схему, содержащую талидомид или леналидомид и бортезомиб или даже МП (пациент рефрактерен, если наблюдается прогрессирование во время последней терапии или в течение 2 месяцев после ее завершения).
8. Ожидаемая продолжительность жизни пациента > 3 мес.
9. Пациент имеет периферическую невропатию ≤ 2 степени в течение 28 дней до включения в исследование, и все острые токсические эффекты от любого предшествующего лечения (лучевая терапия, химиотерапия или хирургические процедуры) должны были разрешиться до степени ≤ 2 в соответствии с версией 3.0 NCI CTCAE на момент включения в исследование.
10. Пациент может принимать пероральные препараты (дазатиниб следует проглатывать целиком)

11. Сопутствующие лекарства:

    - Пациент согласен с тем, что бисфосфонаты не будут вводиться внутривенно в течение первых 8 недель терапии дазатинибом из-за риска гипокальциемии.

12. Пациент имеет следующие лабораторные показатели в течение 28 дней до исходного дня 1 цикла 1:

    • Общий билирубин < в 2,0 раза выше установленной верхней границы нормы (ВГН)
    • Печеночные ферменты (АСТ, АЛТ) ≤ 2,5 раза выше установленной ВГН
    • Сывороточный Na, K+, Mg2+, фосфат и кальций > нижней границы нормы (LLN)
    • Расчетный или измеренный клиренс креатинина: ≥ 20 мл/мин.
    • Гемоглобин, число нейтрофилов, тромбоциты, протромбиновое время, частичное тромбопластиновое время, фибриноген все степени 0-1
    • Скорректированный уровень кальция в сыворотке ≤ 14 мг/дл (≤ 3,5 ммоль/л).

Критерий исключения:

1. Пациенты с > 2 предыдущими схемами лечения.
2. Лечение множественной миеломы (т. е. химиотерапия, биологическая, иммунотерапия или исследовательский агент [терапевтический или диагностический]), проводимое в течение 21 дня до начала лечения.
3. Любое серьезное заболевание, отклонения в лабораторных показателях или психическое заболевание, которые могут помешать субъекту подписать форму информированного согласия.
4. Беременные или кормящие женщины.
5. Любое состояние, включая наличие отклонений в лабораторных показателях, которое подвергает субъекта неприемлемому риску, если он/она будет участвовать в исследовании, или затрудняет интерпретацию данных исследования.
6. Использование любого другого сопутствующего стандартного/экспериментального антимиеломного препарата или терапии
7. Параллельное лечение антикоагулянтами или лекарствами, которые прямо или длительно ингибируют функцию тромбоцитов.
8. Злокачественное новообразование [кроме того, которое лечили в этом исследовании], которое требовало лучевой терапии или системного лечения в течение последних 5 лет. Исключения: базальноклеточный или неметастатический плоскоклеточный рак кожи, рак шейки матки in situ или рак шейки матки стадии 1 по FIGO.

9. Сопутствующее заболевание, которое может увеличить риск токсичности, в том числе:

   - Плевральный или перикардиальный выпот любой степени

10. Клинически значимое заболевание сердца (классификация NYHA III и IV); любое из следующего следует рассматривать для исключения:

    1. Неконтролируемая стенокардия, застойная сердечная недостаточность или ИМ в течение (6 месяцев)
    2. Диагностированный врожденный синдром удлиненного интервала QT
    3. Любая история клинически значимых желудочковых аритмий (таких как желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или пируэтная тахикардия)
    4. Удлиненный интервал QTc на электрокардиограмме перед входом (> 450 мс)
    5. Субъекты с гипокалиемией или гипомагниемией, если их нельзя скорректировать до введения дазатиниба.

11. История значительного нарушения свертываемости крови, не связанного с раком, в том числе:

    1. Диагностированные врожденные нарушения свертываемости крови (например, болезнь фон Виллебранда)
    2. Диагностированное приобретенное нарушение свертываемости крови в течение одного года (например, приобретенные антитела к фактору VIII)
    3. Текущее или недавнее (< 3 месяцев) значительное желудочно-кишечное кровотечение.

12. Сопутствующие лекарства, любое из следующего следует рассмотреть для исключения:

    1. Препараты категории I, которые, как принято считать, могут вызывать пируэтную желудочковую тахикардию, в том числе: (Пациенты должны прекратить прием препарата за 7 дней до начала приема дазатиниба)

       • хинидин, прокаинамид, дизопирамид
       • амиодарон, соталол, ибутилид, дофетилид
       • эритромицин, кларитромицин
       • хлорпромазин, галоперидол, мезоридазин, тиоридазин, пимозид, зипразидон
       • цизаприд, бепридил, дроперидол, метадон, мышьяк, хлорохин, домперидон, галофантрин, левометадил, пентамидин, спарфлоксацин, лидофлазин.
    2. Одновременное применение блокаторов Н2 или ингибиторов протонной помпы с дазатинибом не рекомендуется. Следует рассмотреть возможность использования антацидов вместо Н2-блокаторов или ингибиторов протонной помпы у пациентов, получающих терапию дазатинибом. Если необходима антацидная терапия, дозу антацида следует вводить по крайней мере за 2 часа до или через 2 часа после приема дазатиниба.
    3. Пациент может не получать какие-либо запрещенные ингибиторы CYP3A4 (см. раздел 8.6 «Запрещенная терапия»). Обратитесь к разделу «Запрещенная терапия» для получения информации о других сопутствующих препаратах, которые вы можете запретить в зависимости от заболевания/популяции пациентов.

13. Женщины, которые:

    1. не хотят или не могут использовать приемлемый метод предотвращения беременности в течение всего периода исследования и в течение как минимум 4 недель после прекращения приема исследуемого препарата, или
    2. иметь положительный тест на беременность на исходном уровне или
    3. беременны или кормите грудью. Сексуально активные женщины детородного возраста (WOCBP) должны использовать эффективный метод контроля над рождаемостью в ходе исследования таким образом, чтобы риск неудачи был сведен к минимуму. Перед включением в исследование женщин детородного возраста необходимо проинформировать о важности предотвращения беременности во время участия в исследовании и потенциальных факторах риска непреднамеренной беременности. Все WOCBP ДОЛЖНЫ иметь отрицательный результат теста на беременность до первого приема дазатиниба. Если тест на беременность положительный, пациентка не должна получать дазатиниб и не должна быть включена в исследование.
14. Заключенные или субъекты, принудительно задержанные (недобровольно заключенные) для лечения психиатрического или физического (например, инфекционного) заболевания.
15. Пациент, принимающий антиаритмические препараты или другие лекарственные средства, которые привели к удлинению интервала QT и кумулятивной высокой дозе антрациклина.
16. У пациента активный инфекционный гепатит типа В или С или ВИЧ.
17. У пациента была известная непереносимость лактозы