Dasatinib in Kombination mit Melphalan und Prednison zur Behandlung von rezidivierten und refraktären Patienten mit multiplem Myelom (D-MP)

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre und ≤ 75 Jahre
2. Karnofsky-Leistungsstatus ≥ 60 %
3. Der Patient ist nach Meinung des Prüfers bereit und in der Lage, die Protokollanforderungen einzuhalten.
4. Der Patient hat vor der Durchführung eines studienbezogenen Eingriffs, der nicht Teil der normalen medizinischen Versorgung ist, eine freiwillige schriftliche Einverständniserklärung abgegeben, mit der Maßgabe, dass die Einwilligung vom Patienten jederzeit widerrufen werden kann, ohne dass dadurch seine zukünftige medizinische Versorgung beeinträchtigt wird.
5. Patienten mit gebärfähigem Potenzial müssen zustimmen, während der gesamten Behandlung und für mindestens 4 Wochen nach Absetzen des Studienmedikaments eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.

6. Bei dem Patienten wurde zuvor anhand von Standardkriterien ein symptomatisches MM diagnostiziert und er weist eine messbare Krankheit auf, die wie folgt definiert ist:

   • Sekretorisches Myelom: jeder quantifizierbare monoklonale Proteinwert im Serum (im Allgemeinen, aber nicht unbedingt mehr als 1 g/dl IgG-M-Protein und mehr als 0,5 g/dl IgA-M-Protein) und gegebenenfalls die Ausscheidung der leichten Kette im Urin von >200 mg/24 Stunden;
   • Nicht-sekretorisches Myelom: > 30 % Plasmazellen im Knochenmark und mindestens ein Plasmozytom > 2 cm, bestimmt durch klinische Untersuchung oder geeignete Röntgenaufnahmen (d. h. MRT oder CT-Scan).
7. Der Patient ist rezidiviert oder refraktär und hat zuvor eine Therapie mit Thalidomid oder Lenalidomid und Bortezomib oder sogar MP erhalten (der Patient ist refraktär, wenn es während der letzten Therapie oder innerhalb von 2 Monaten nach deren Abschluss zu einer Progression kommt).
8. Der Patient hat eine Lebenserwartung von > 3 Monaten
9. Der Patient hat innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme eine periphere Neuropathie ≤ Grad 2 und alle akuten Toxizitäten einer vorherigen Therapie (Strahlentherapie, Chemotherapie oder chirurgische Eingriffe) müssen laut NCI CTCAE Version 3.0 bei Studieneintritt auf Grad ≤ 2 abgeklungen sein.
10. Der Patient ist in der Lage, orale Medikamente einzunehmen (Dasatinib muss im Ganzen geschluckt werden)

11. Begleitmedikation:

    - Der Patient erklärt sich damit einverstanden, dass intravenös verabreichte Bisphophonate in den ersten 8 Wochen der Dasatinib-Therapie aufgrund des Risikos einer Hypokalzämie zurückgehalten werden.

12. Der Patient weist die folgenden Laborwerte innerhalb von 28 Tagen vor dem Basistag 1 von Zyklus 1 auf:

    • Gesamtbilirubin < 2,0-fache der institutionellen Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • Leberenzyme (AST, ALT) ≤ 2,5-faches institutionelles ULN
    • Serum Na, K+, Mg2+, Phosphat und Kalzium > Untere Normgrenze (LLN)
    • Berechnete oder gemessene Kreatinin-Clearance: ≥ 20 ml/Minute
    • Hämoglobin, Neutrophilenzahl, Blutplättchen, PT, PTT, Fibrinogen, alle Grad 0–1
    • Korrigierter Serumkalziumspiegel ≤ 14 mg/dl (≤ 3,5 mmol/l).

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit > 2 vorherigen Behandlungsschemata.
2. Behandlung des multiplen Myeloms (d. h. Chemotherapie, biologische Therapie, Immuntherapie oder Prüfpräparat [therapeutisch oder diagnostisch]), verabreicht innerhalb von 21 Tagen vor Behandlungsbeginn.
3. Jeder schwerwiegende medizinische Zustand, jede Laboranomalie oder jede psychiatrische Erkrankung, die den Probanden daran hindern würde, die Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
4. Schwangere oder stillende Frauen.
5. Jeder Zustand, einschließlich des Vorliegens von Laboranomalien, der den Probanden einem inakzeptablen Risiko aussetzt, wenn er/sie an der Studie teilnehmen würde, oder die Fähigkeit beeinträchtigt, Daten aus der Studie zu interpretieren.
6. Verwendung eines anderen standardmäßigen/experimentellen Anti-Myelom-Medikaments oder einer anderen Therapie
7. Gleichzeitige Antikoagulationsbehandlung oder Medikamente, die die Thrombozytenfunktion direkt oder dauerhaft hemmen.
8. Malignität [außer der in dieser Studie behandelten], die innerhalb der letzten 5 Jahre eine Strahlentherapie oder eine systemische Behandlung erforderte. Ausnahmen: Basalzellkarzinom oder nicht metastasiertes Plattenepithelkarzinom der Haut, Zervixkarzinom in situ oder FIGO-Stadium 1-Karzinom des Gebärmutterhalses.

9. Begleiterkrankungen, die das Toxizitätsrisiko erhöhen können, einschließlich:

   - Pleura- oder Perikarderguss jeglichen Grades

10. Klinisch signifikante Herzerkrankung (NYHA-Klassifikation III und IV); Folgendes sollte als Ausschluss in Betracht gezogen werden:

    1. Unkontrollierte Angina pectoris, Herzinsuffizienz oder MI innerhalb von (6 Monaten)
    2. Diagnose eines angeborenen langen QT-Syndroms
    3. Jegliche Vorgeschichte klinisch bedeutsamer ventrikulärer Arrhythmien (wie ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsades de pointes)
    4. Verlängertes QTc-Intervall im Elektrokardiogramm vor der Aufnahme (> 450 ms)
    5. Patienten mit Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, wenn diese vor der Verabreichung von Dasatinib nicht korrigiert werden kann.

11. Schwere Blutgerinnungsstörung in der Vorgeschichte, die nichts mit Krebs zu tun hat, einschließlich:

    1. Diagnostizierte angeborene Blutungsstörungen (z. B. von-Willebrand-Krankheit)
    2. Diagnose einer erworbenen Blutgerinnungsstörung innerhalb eines Jahres (z. B. erworbene Anti-Faktor-VIII-Antikörper)
    3. Anhaltende oder kürzlich (< 3 Monate) starke gastrointestinale Blutung.

12. Bei gleichzeitiger Einnahme von Medikamenten sollte Folgendes ausgeschlossen werden:

    1. Arzneimittel der Kategorie I, von denen allgemein angenommen wird, dass sie das Risiko haben, Torsades de Pointes zu verursachen, einschließlich: (Patienten müssen das Arzneimittel 7 Tage vor Beginn der Behandlung mit Dasatinib absetzen)

       • Chinidin, Procainamid, Disopyramid
       • Amiodaron, Sotalol, Ibutilid, Dofetilid
       • Erythromycin, Clarithromycin
       • Chlorpromazin, Haloperidol, Mesoridazin, Thioridazin, Pimozid, Zyprasidon
       • Cisaprid, Bepridil, Droperidol, Methadon, Arsen, Chloroquin, Domperidon, Halofantrin, Levomethadyl, Pentamidin, Sparfloxacin, Lidoflazin.
    2. Die gleichzeitige Anwendung von H2-Blockern oder Protonenpumpenhemmern mit Dasatinib wird nicht empfohlen. Bei Patienten unter Dasatinib-Therapie sollte der Einsatz von Antazida anstelle von H2-Blockern oder Protonenpumpenhemmern in Betracht gezogen werden. Wenn eine Antazida-Therapie erforderlich ist, sollte die Antazida-Dosis mindestens 2 Stunden vor oder 2 Stunden nach der Dasatinib-Dosis verabreicht werden.
    3. Der Patient erhält möglicherweise keine verbotenen CYP3A4-Inhibitoren (siehe Abschnitt 8.6 „Verbotene Therapien“). Informationen zu anderen Begleitmedikamenten, die Sie je nach Krankheit/Patientenpopulation möglicherweise verbieten möchten, finden Sie im Abschnitt „Verbotene Therapien“.

13. Frauen, die:

    1. nicht bereit oder nicht in der Lage sind, während des gesamten Studienzeitraums und für mindestens 4 Wochen nach Absetzen des Studienmedikaments eine akzeptable Methode zur Vermeidung einer Schwangerschaft anzuwenden, oder
    2. zu Studienbeginn einen positiven Schwangerschaftstest haben oder
    3. schwanger sind oder stillen. Sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen im Verlauf der Studie eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden, sodass das Risiko eines Versagens minimiert wird. Vor der Einschreibung in die Studie müssen Frauen im gebärfähigen Alter darüber aufgeklärt werden, wie wichtig es ist, während der Studienteilnahme eine Schwangerschaft zu vermeiden, und über die potenziellen Risikofaktoren für eine ungewollte Schwangerschaft. Bei allen WOCBP MUSS ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen, bevor sie Dasatinib zum ersten Mal erhalten. Fällt der Schwangerschaftstest positiv aus, darf die Patientin kein Dasatinib erhalten und nicht in die Studie aufgenommen werden.
14. Gefangene oder Personen, die wegen der Behandlung einer psychischen oder physischen (z. B. Infektions-) Krankheit zwangsweise inhaftiert (unfreiwillig inhaftiert) werden.
15. Patienten, die Antiarrhythmika oder andere Medikamente einnehmen, die zu einer QT-Verlängerung und einer kumulativen hohen Dosis Anthrazyklin führen.
16. Der Patient hat eine aktive infektiöse Hepatitis Typ B oder C oder HIV.
17. Der Patient hat eine bekannte Laktoseintoleranz