Dasatinib i kombination med melfalan och prednison för att behandla patienter med återfall och refraktär multipelt myelom (D-MP)

Inklusionskriterier:

1. Ålder ≥ 18 år och ≤ 75 år
2. Karnofsky prestandastatus ≥ 60 %
3. Patienten är, enligt utredarens/utredarnas uppfattning, villig och kapabel att följa protokollkraven.
4. Patienten har lämnat ett frivilligt skriftligt informerat samtycke innan ett studierelaterat förfarande som inte ingår i normal medicinsk vård utförs, med förutsättningen att samtycke kan återkallas av patienten när som helst utan att det påverkar deras framtida medicinska vård.
5. Patienter med reproduktionspotential måste gå med på att använda och använda en adekvat preventivmetod under hela behandlingen och i minst 4 veckor efter att studieläkemedlet har stoppats.

6. Patienten har tidigare diagnostiserats med symtomatisk MM baserat på standardkriterier och har en mätbar sjukdom, definierad enligt följande:

   • Sekretoriskt myelom: varje kvantifierbart monoklonalt proteinvärde i serum (vanligtvis, men inte nödvändigtvis, större än 1 g/dL IgG M-protein och mer än 0,5 g/dL IgA M-protein) och, i förekommande fall, utsöndring av lätta kedjan i urin av >200 mg/24 timmar;
   • Icke-sekretoriskt myelom: > 30 % plasmaceller i benmärgen och minst ett plasmocytom > 2 cm, bestämt genom klinisk undersökning eller tillämpliga röntgenbilder (d.v.s. MRT eller CT-skanning).
7. Patienten har fått återfall eller är refraktär och har fått en tidigare behandling som innehåller talidomid eller lenalidomid och bortezomib eller till och med MP (patienten är refraktär om det finns en progression under den senaste behandlingen eller inom 2 månader efter avslutad behandling).
8. Patienten har en förväntad livslängd > 3 månader
9. Patienten har ≤ grad 2 perifer neuropati inom 28 dagar före inskrivningen och alla akuta toxiciteter från någon tidigare behandling (strålbehandling, kemoterapi eller kirurgiska ingrepp) måste ha försvunnit till grad ≤ 2, enligt NCI CTCAE version 3.0 vid studiestart.
10. Patienten har förmågan att ta oral medicin (dasatinib måste sväljas hel)

11. Samtidig medicinering:

    - Patienten samtycker till att IV-bisfofonater kommer att avbrytas under de första 8 veckorna av Dasatinib-behandling på grund av risk för hypokalcemi.

12. Patienten har följande laboratorievärden inom 28 dagar före baslinjedag 1 i cykel 1:

    • Totalt bilirubin < 2,0 gånger institutionell övre normalgräns (ULN)
    • Leverenzymer (AST, ALAT ) ≤ 2,5 gånger institutionell ULN
    • Serum Na, K+, Mg2+, Fosfat och Kalcium > Nedre normalgräns (LLN)
    • Beräknat eller uppmätt kreatininclearance: ≥ 20 ml/minut
    • Hemoglobin, Neutrofilantal, Trombocyter, PT, PTT, Fibrinogen alla Grad 0-1
    • Korrigerad serumkalcium ≤ 14 mg/dL (≤ 3,5 mmol/L).

Exklusions kriterier:

1. Patienter med > 2 tidigare behandlingsregimer.
2. Behandling med multipelt myelom (dvs kemoterapi, biologisk, immunterapi eller undersökningsmedel [terapeutiskt eller diagnostiskt]) administreras inom 21 dagar före behandlingsstart.
3. Alla allvarliga medicinska tillstånd, laboratorieavvikelser eller psykiatrisk sjukdom som skulle hindra försökspersonen från att underteckna formuläret för informerat samtycke.
4. Gravida eller ammande kvinnor.
5. Alla tillstånd, inklusive förekomsten av laboratorieavvikelser, som utsätter försökspersonen för en oacceptabel risk om han/hon skulle delta i studien eller förvirrar förmågan att tolka data från studien.
6. Användning av någon annan samtidig standard/experimentell antimyelomläkemedel eller terapi
7. Samtidig antikoagulationsbehandling eller mediciner som direkt eller varaktigt hämmar trombocytfunktionen.
8. Malignitet [annan än den som behandlades i denna studie] som krävde strålbehandling eller systemisk behandling under de senaste 5 åren. Undantag: basalcellscancer eller icke-metastaserande skivepitelcancer i huden, cervixcarcinom in situ eller FIGO stadium 1-karcinom i livmoderhalsen.

9. Samtidigt medicinskt tillstånd som kan öka risken för toxicitet, inklusive:

   - Pleural eller perikardiell utgjutning av vilken grad som helst

10. Kliniskt signifikant hjärtsjukdom (NYHA-klassificering III och IV); något av följande bör övervägas för uteslutning:

    1. Okontrollerad angina, kongestiv hjärtsvikt eller hjärtinfarkt inom (6 månader)
    2. Diagnostiserat medfödda långt QT-syndrom
    3. Varje historia av kliniskt signifikanta ventrikulära arytmier (såsom ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer eller Torsades de pointes)
    4. Förlängt QTc-intervall på elektrokardiogram före inträde (> 450 msek)
    5. Patienter med hypokalemi eller hypomagnesemi, om det inte kan korrigeras före administrering av dasatinib.

11. Historik med betydande blödningsstörning som inte är relaterad till cancer, inklusive:

    1. Diagnostiserade medfödda blödningsrubbningar (t.ex. von Willebrands sjukdom)
    2. Diagnostiserad förvärvad blödningsstörning inom ett år (t.ex. förvärvade anti-faktor VIII-antikroppar)
    3. Pågående eller nyligen (< 3 månader) betydande gastrointestinal blödning.

12. Samtidig medicinering bör något av följande övervägas för uteslutning:

    1. Kategori I-läkemedel som är allmänt accepterade att ha en risk att orsaka Torsades de Pointes inklusive: (Patienter måste avbryta läkemedel 7 dagar innan dasatinib påbörjas)

       • kinidin, prokainamid, disopyramid
       • amiodaron, sotalol, ibutilid, dofetilid
       • erytromycin, klaritromycin
       • klorpromazin, haloperidol, mesoridazin, tioridazin, pimozid, zyprasidon
       • cisaprid, bepridil, droperidol, metadon, arsenik, klorokin, domperidon, halofantrin, levometadyl, pentamidin, sparfloxacin, lidoflazin.
    2. Samtidig användning av H2-blockerare eller protonpumpshämmare med dasatinib rekommenderas inte. Användning av antacida bör övervägas i stället för H2-blockerare eller protonpumpshämmare hos patienter som behandlas med dasatinib. Om antacidabehandling behövs ska antaciddosen administreras minst 2 timmar före eller 2 timmar efter dosen av dasatinib.
    3. Patienten kanske inte får några förbjudna CYP3A4-hämmare (se avsnitt 8.6 Förbjudna terapier-). Se avsnittet Förbjudna terapier för andra samtidiga läkemedel som du kanske vill förbjuda baserat på sjukdom/patientpopulation.

13. Kvinnor som:

    1. är ovilliga eller oförmögna att använda en acceptabel metod för att undvika graviditet under hela studieperioden och i minst 4 veckor efter att studieläkemedlet upphört, eller
    2. har ett positivt graviditetstest vid baslinjen, eller
    3. är gravid eller ammar. Sexuellt aktiva kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste använda en effektiv metod för preventivmedel under studiens gång, på ett sätt så att risken för misslyckande minimeras. Innan studieregistrering påbörjas måste fertila kvinnor informeras om vikten av att undvika graviditet under provdeltagande och de potentiella riskfaktorerna för en oavsiktlig graviditet. Alla WOCBP MÅSTE ha ett negativt graviditetstest innan de första gången får dasatinib. Om graviditetstestet är positivt får patienten inte få dasatinib och får inte inkluderas i studien.
14. Fångar eller försökspersoner som är tvångsfängslade (ofrivilligt fängslade) för behandling av antingen en psykiatrisk eller fysisk (t.ex. infektionssjukdom).
15. Patient som tar antiarytmika eller andra läkemedel som ledde till QT-förlängning och kumulativ högdos antracyklin.
16. Patienten har aktiv infektiös hepatit typ B eller C eller HIV.
17. Patienten har känt intolerans mot laktos