Dasatinib in combinazione con melfalan e prednisone per il trattamento di pazienti affetti da mieloma multiplo recidivante e refrattario (D-MP)

Criterio di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni e ≤75 anni
2. Karnofsky performance status ≥ 60%
3. Il paziente è, secondo l'opinione dello sperimentatore(i), disposto e in grado di rispettare i requisiti del protocollo.
4. Il paziente ha fornito il consenso informato scritto volontario prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non fa parte della normale assistenza medica, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal paziente in qualsiasi momento senza pregiudicare la sua futura assistenza medica.
5. La paziente con potenziale riproduttivo deve accettare di utilizzare e utilizzare un metodo contraccettivo adeguato durante il trattamento e per almeno 4 settimane dopo l'interruzione del farmaco oggetto dello studio.

6. Il paziente è stato precedentemente diagnosticato con MM sintomatico sulla base di criteri standard e ha una malattia misurabile, definita come segue:

   • Mieloma secretorio: qualsiasi valore quantificabile di proteina monoclonale sierica (generalmente, ma non necessariamente, maggiore di 1 g/dL di proteina M IgG e maggiore di 0,5 g/dL di proteina M IgA) e, ove applicabile, escrezione urinaria di catene leggere >200 mg/24 ore;
   • Mieloma non secretorio: > 30% di plasmacellule nel midollo osseo e almeno un plasmocitoma > 2 cm come determinato dall'esame clinico o dalle radiografie applicabili (ad esempio, risonanza magnetica o TAC).
7. Il paziente è recidivato o refrattario e ha ricevuto un precedente regime contenente Talidomide o Lenalidomide e Bortezomib o anche MP (il paziente è refrattario se c'è una progressione durante l'ultima terapia o entro 2 mesi dal suo completamento).
8. Il paziente ha un'aspettativa di vita > 3 mesi
9. Il paziente ha una neuropatia periferica di grado ≤ 2 entro 28 giorni prima dell'arruolamento e tutte le tossicità acute derivanti da qualsiasi terapia precedente (radioterapia, chemioterapia o procedure chirurgiche) devono essersi risolte al grado ≤ 2, secondo la versione 3.0 dell'NCI CTCAE all'ingresso nello studio.
10. Il paziente ha la capacità di assumere farmaci per via orale (dasatinib deve essere deglutito intero)

11. Farmaci concomitanti:

    - Il paziente accetta che i bisfofonati EV saranno sospesi per le prime 8 settimane di terapia con Dasatinib a causa del rischio di ipocalcemia.

12. Il paziente presenta i seguenti valori di laboratorio entro 28 giorni prima del giorno 1 basale del ciclo 1:

    • Bilirubina totale < 2,0 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN)
    • Enzimi epatici (AST, ALT) ≤ 2,5 volte l'ULN istituzionale
    • Na sierico, K+, Mg2+, fosfato e calcio > Limite inferiore della norma (LLN)
    • Clearance della creatinina calcolata o misurata: ≥ 20 ml/minuto
    • Emoglobina, conta dei neutrofili, piastrine, PT, PTT, fibrinogeno tutti di grado 0-1
    • Calcio sierico corretto ≤ 14 mg/dL (≤ 3,5 mmol/L).

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con > 2 regimi di trattamento precedenti.
2. Trattamento del mieloma multiplo (ossia, chemioterapia, biologico, immunoterapia o agente sperimentale [terapeutico o diagnostico]) somministrato entro 21 giorni prima dell'inizio del trattamento.
3. Qualsiasi grave condizione medica, anomalia di laboratorio o malattia psichiatrica che impedirebbe al soggetto di firmare il modulo di consenso informato.
4. Donne incinte o che allattano.
5. Qualsiasi condizione, inclusa la presenza di anomalie di laboratorio, che espone il soggetto a un rischio inaccettabile se dovesse partecipare allo studio o confonde la capacità di interpretare i dati dello studio.
6. Uso concomitante di qualsiasi altro farmaco o terapia anti-mieloma standard/sperimentale
7. Trattamento anticoagulante concomitante o farmaci che inibiscono direttamente o durevolmente la funzione piastrinica.
8. Neoplasia [diversa da quella trattata in questo studio] che ha richiesto radioterapia o trattamento sistemico negli ultimi 5 anni. Eccezioni: carcinoma basocellulare o carcinoma a cellule squamose non metastatico della pelle, carcinoma cervicale in situ o carcinoma FIGO stadio 1 della cervice.

9. Condizione medica concomitante che può aumentare il rischio di tossicità, tra cui:

   - Versamento pleurico o pericardico di qualsiasi grado

10. Malattia cardiaca clinicamente significativa (classificazione NYHA III e IV); uno qualsiasi dei seguenti dovrebbe essere considerato per l'esclusione:

    1. Angina incontrollata, insufficienza cardiaca congestizia o IM entro (6 mesi)
    2. Sindrome del QT lungo congenita diagnosticata
    3. Qualsiasi storia di aritmie ventricolari clinicamente significative (come tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o torsione di punta)
    4. Intervallo QTc prolungato all'elettrocardiogramma pre-ingresso (> 450 msec)
    5. Soggetti con ipokaliemia o ipomagnesiemia, se non possono essere corretti prima della somministrazione di dasatinib.

11. Anamnesi di disturbo emorragico significativo non correlato al cancro, tra cui:

    1. Disturbi emorragici congeniti diagnosticati (ad esempio, malattia di von Willebrand)
    2. Disturbo emorragico acquisito diagnosticato entro un anno (ad esempio, anticorpi anti-fattore VIII acquisiti)
    3. Sanguinamento gastrointestinale significativo in corso o recente (<3 mesi).

12. Farmaci concomitanti, uno qualsiasi dei seguenti deve essere considerato per l'esclusione:

    1. Farmaci di categoria I che sono generalmente accettati per avere un rischio di causare torsioni di punta, tra cui: (I pazienti devono interrompere il farmaco 7 giorni prima di iniziare dasatinib)

       • chinidina, procainamide, disopiramide
       • amiodarone, sotalolo, ibutilide, dofetilide
       • eritromicina, claritromicina
       • clorpromazina, aloperidolo, mesoridazina, tioridazina, pimozide, ziprasidone
       • cisapride, bepridil, droperidolo, metadone, arsenico, clorochina, domperidone, alofantrina, levomethadil, pentamidina, sparfloxacina, lidoflazina.
    2. L'uso concomitante di anti-H2 o inibitori della pompa protonica con dasatinib non è raccomandato. L'uso di antiacidi deve essere preso in considerazione al posto degli anti-H2 o degli inibitori della pompa protonica nei pazienti in terapia con dasatinib. Se è necessaria una terapia antiacida, la dose antiacida deve essere somministrata almeno 2 ore prima o 2 ore dopo la dose di dasatinib.
    3. Il paziente potrebbe non ricevere alcun inibitore proibito del CYP3A4 (vedere paragrafo 8.6 Terapie vietate). Fare riferimento alla sezione Terapie vietate per altri farmaci concomitanti che si potrebbe voler vietare in base alla malattia/popolazione dei pazienti.

13. Donne che:

    1. non vogliono o non sono in grado di utilizzare un metodo accettabile per evitare la gravidanza per l'intero periodo di studio e per almeno 4 settimane dopo l'interruzione del farmaco in studio, o
    2. avere un test di gravidanza positivo al basale, o
    3. è incinta o sta allattando. Le donne sessualmente attive in età fertile (WOCBP) devono utilizzare un metodo efficace di controllo delle nascite durante il corso dello studio, in modo tale da ridurre al minimo il rischio di fallimento. Prima dell'arruolamento nello studio, le donne in età fertile devono essere informate dell'importanza di evitare la gravidanza durante la partecipazione allo studio e dei potenziali fattori di rischio per una gravidanza non intenzionale. Tutti i WOCBP DEVONO avere un test di gravidanza negativo prima di ricevere dasatinib per la prima volta. Se il test di gravidanza è positivo, la paziente non deve ricevere dasatinib e non deve essere arruolata nello studio.
14. Detenuti o soggetti che sono detenuti forzatamente (incarcerati involontariamente) per il trattamento di una malattia psichiatrica o fisica (ad esempio, infettiva).
15. Pazienti che assumono farmaci antiaritmici o altri medicinali che hanno portato al prolungamento dell'intervallo QT e ad alte dosi cumulative di antraciclina.
16. Il paziente ha un'epatite infettiva attiva di tipo B o C o HIV.
17. Il paziente ha un'intolleranza nota al lattosio