Dazatynib w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem w leczeniu pacjentów z nawracającym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim (D-MP)

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥ 18 lat i ≤75 lat
2. Stan sprawności Karnofsky'ego ≥ 60%
3. W opinii badacza (badaczy) pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania wymagań protokołu.
4. Pacjent wyraził dobrowolną pisemną świadomą zgodę przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią normalnej opieki medycznej, z zastrzeżeniem, że pacjent może wycofać zgodę w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej.
5. Pacjentka w wieku rozrodczym musi wyrazić zgodę na stosowanie i stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji przez cały okres leczenia i przez co najmniej 4 tygodnie po odstawieniu badanego leku.

6. U pacjenta wcześniej zdiagnozowano objawowego MM w oparciu o standardowe kryteria i ma on mierzalną chorobę, zdefiniowaną w następujący sposób:

   • Szpiczak wydzielniczy: dowolna dająca się określić ilościowo wartość białka monoklonalnego w surowicy (ogólnie, ale niekoniecznie, większa niż 1 g/dl białka M IgG i większa niż 0,5 g/dl białka M IgA) oraz, w stosownych przypadkach, wydalanie łańcuchów lekkich z moczem >200 mg/24 godziny;
   • Szpiczak niewydzielniczy: > 30% komórek plazmatycznych w szpiku kostnym i co najmniej jeden plazmocytoma > 2 cm, co stwierdzono na podstawie badania klinicznego lub odpowiednich zdjęć rentgenowskich (tj. MRI lub tomografii komputerowej).
7. Pacjent jest nawrotowy lub oporny i otrzymał wcześniejszy schemat zawierający talidomid lub lenalidomid i bortezomib lub nawet MP (pacjent jest oporny na leczenie, jeśli nastąpiła progresja podczas ostatniej terapii lub w ciągu 2 miesięcy po jej zakończeniu).
8. Przewidywana długość życia pacjenta > 3 miesiące
9. U pacjenta wystąpiła neuropatia obwodowa stopnia ≤ 2. w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania, a wszystkie ostre toksyczności wynikające z jakiejkolwiek wcześniejszej terapii (radioterapii, chemioterapii lub zabiegów chirurgicznych) musiały ustąpić do stopnia ≤ 2., zgodnie z wersją 3.0 NCI CTCAE w momencie włączenia do badania.
10. Pacjent ma możliwość przyjmowania leków doustnie (dazatynib należy połykać w całości)

11. Leki towarzyszące:

    - Pacjent zgadza się na wstrzymanie dożylnych bisfosfonianów przez pierwsze 8 tygodni leczenia dasatynibem ze względu na ryzyko hipokalcemii.

12. Pacjent ma następujące wartości laboratoryjne w ciągu 28 dni przed punktem odniesienia dnia 1 cyklu 1:

    • Bilirubina całkowita < 2,0-krotność instytucjonalnej górnej granicy normy (GGN)
    • Enzymy wątrobowe (AspAT, ALT) ≤ 2,5-krotność ustalonej w placówce GGN
    • Surowica Na, K+, Mg2+, fosforany i wapń > Dolna granica normy (DGN)
    • Wyliczony lub zmierzony klirens kreatyniny: ≥ 20 ml/min
    • Hemoglobina, liczba neutrofili, płytki krwi, PT, PTT, fibrynogen wszystkie stopnie 0-1
    • Skorygowane stężenie wapnia w surowicy ≤ 14 mg/dl (≤ 3,5 mmol/l).

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci z > 2 wcześniejszymi schematami leczenia.
2. Leczenie szpiczaka mnogiego (tj. chemioterapia, leczenie biologiczne, immunoterapia lub środek eksperymentalny [terapeutyczny lub diagnostyczny]) zastosowane w ciągu 21 dni przed rozpoczęciem leczenia.
3. Jakikolwiek poważny stan medyczny, nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych lub choroba psychiczna, które uniemożliwiłyby uczestnikowi podpisanie formularza świadomej zgody.
4. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
5. Każdy stan, w tym obecność nieprawidłowości laboratoryjnych, który naraża uczestnika na niedopuszczalne ryzyko, jeśli miałby uczestniczyć w badaniu, lub utrudnia interpretację danych z badania.
6. Stosowanie jakiegokolwiek innego towarzyszącego standardowego/eksperymentalnego leku lub terapii przeciw szpiczakowi
7. Jednoczesne leczenie przeciwzakrzepowe lub leki, które bezpośrednio lub trwale hamują czynność płytek krwi.
8. Nowotwór złośliwy [inny niż leczony w tym badaniu], który wymagał radioterapii lub leczenia systemowego w ciągu ostatnich 5 lat. Wyjątki: rak podstawnokomórkowy skóry lub rak kolczystokomórkowy skóry bez przerzutów, rak szyjki macicy in situ lub rak szyjki macicy stopnia FIGO 1.

9. Współistniejący stan chorobowy, który może zwiększać ryzyko toksyczności, w tym:

   - Wysięk opłucnowy lub osierdziowy dowolnego stopnia

10. Klinicznie istotna choroba serca (klasyfikacja NYHA III i IV); należy rozważyć wykluczenie któregokolwiek z poniższych:

    1. Niekontrolowana dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca lub zawał mięśnia sercowego w ciągu (6 miesięcy)
    2. Rozpoznano wrodzony zespół wydłużonego QT
    3. Każda historia klinicznie istotnych komorowych zaburzeń rytmu (takich jak częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub torsades de pointes)
    4. Wydłużony odstęp QTc w elektrokardiogramie przed wejściem (> 450 ms)
    5. Pacjenci z hipokaliemią lub hipomagnezemią, jeśli nie można ich wyrównać przed podaniem dazatynibu.

11. Historia istotnych skaz krwotocznych niezwiązanych z rakiem, w tym:

    1. Rozpoznane wrodzone skazy krwotoczne (np. choroba von Willebranda)
    2. Zdiagnozowana nabyta skaza krwotoczna w ciągu jednego roku (np. nabyte przeciwciała przeciwko czynnikowi VIII)
    3. Trwające lub niedawno (< 3 miesięcy) znaczące krwawienie z przewodu pokarmowego.

12. Leki towarzyszące, należy rozważyć wykluczenie któregokolwiek z poniższych:

    1. Leki kategorii I, które ogólnie uznaje się za powodujące ryzyko wystąpienia Torsades de Pointes, w tym: (Pacjenci muszą odstawić lek na 7 dni przed rozpoczęciem podawania dazatynibu)

       • chinidyna, prokainamid, dyzopiramid
       • amiodaron, sotalol, ibutylid, dofetylid
       • erytromycyna, klarytromycyna
       • chlorpromazyna, haloperydol, mezorydazyna, tiorydazyna, pimozyd, zyprazydon
       • cyzapryd, beprydyl, droperydol, metadon, arsen, chlorochina, domperydon, halofantryna, lewometadyl, pentamidyna, sparfloksacyna, lidoflazyna.
    2. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania blokerów H2 lub inhibitorów pompy protonowej z dazatynibem. U pacjentów leczonych dazatynibem należy rozważyć zastosowanie leków zobojętniających sok żołądkowy zamiast blokerów H2 lub inhibitorów pompy protonowej. Jeśli konieczne jest leczenie lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy, dawkę leku zobojętniającego kwas żołądkowy należy podać co najmniej 2 godziny przed lub 2 godziny po dawce dazatynibu.
    3. Pacjent może nie otrzymywać żadnych zabronionych inhibitorów CYP3A4 (patrz punkt 8.6 Terapie zabronione-). Zapoznaj się z sekcją Zabronione terapie, aby zapoznać się z innymi towarzyszącymi lekami, których możesz chcieć zakazać w oparciu o chorobę/populację pacjentów.

13. Kobiety, które:

    1. nie chcą lub nie są w stanie zastosować akceptowalnej metody zapobiegania ciąży przez cały okres badania i przez co najmniej 4 tygodnie po odstawieniu badanego leku, lub
    2. mieć pozytywny test ciążowy na początku badania lub
    3. są w ciąży lub karmią piersią. Aktywne seksualnie kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie badania, w sposób minimalizujący ryzyko niepowodzenia. Przed włączeniem do badania kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o znaczeniu unikania ciąży podczas udziału w badaniu oraz o potencjalnych czynnikach ryzyka niezamierzonej ciąży. Wszyscy WOCBP MUSZĄ mieć ujemny wynik testu ciążowego przed pierwszym otrzymaniem dazatynibu. W przypadku pozytywnego wyniku testu ciążowego pacjentka nie może otrzymywać dazatynibu i nie może zostać włączona do badania.
14. Więźniowie lub osoby, które są przetrzymywane przymusowo (niedobrowolnie uwięzione) w celu leczenia choroby psychicznej lub fizycznej (np. choroby zakaźnej).
15. Pacjenci, którzy przyjmują leki przeciwarytmiczne lub inne produkty lecznicze, które doprowadziły do ​​wydłużenia odstępu QT i skumulowanej dużej dawki antracyklin.
16. Pacjent ma aktywne zakaźne zapalenie wątroby typu B lub C lub HIV.
17. Pacjent ma znaną nietolerancję laktozy