Entinostat et tosylate de sorafénib dans le traitement de patients atteints de tumeurs solides avancées ou métastatiques ou de leucémie myéloïde aiguë réfractaire ou en rechute

Critère d'intégration:

• Doit répondre à 1 des critères suivants :

  • Tumeurs solides histologiquement ou cytologiquement confirmées (augmentation de dose uniquement)

    • Maladie localement avancée, inopérable ou métastatique
    • Maladie évaluable ou mesurable

  • Diagnostic de leucémie myéloïde aiguë (LMA) pour laquelle aucun autre traitement standard, y compris la greffe de cellules souches, ne devrait entraîner de réponse clinique significative (cohorte d'expansion uniquement)

    • Maladie réfractaire ou récidivante
    • Leucémie myéloïde chronique en crise blastique autorisée
    • Pas de leucémie aiguë promyélocytaire avec t(15;17)
    • Doit consentir à obtenir une tumeur fraîche, une aspiration de moelle osseuse et une biopsie
• Aucune métastase cérébrale non traitée, symptomatique ou instable
• Aucune implication active du SNC chez les patients atteints de LAM
• Statut de performance ECOG 0-1
• ANC ≥ 1 500/mm³ (augmentation de dose uniquement)
• Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm³ (augmentation de dose uniquement)
• Hémoglobine ≥ 10 g/dL (augmentation de dose uniquement)
• Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
• ALT et AST ≤ 3 fois la LSN (≤ 5 fois la LSN pour les métastases hépatiques)
• Clairance de la créatinine ≥ 40 mL/min
• Albumine > 3,0 g/dL
• Phosphore plasmatique > limite inférieure de la normale (avec supplémentation)
• RIN ≤ 1,5
• APTT ≤ 1,5 fois LSN (si pas sous anticoagulants)
• Capable d'avaler des médicaments oraux
• ≥ 16 ans (patients de la cohorte élargie recrutés sur le site de l'Université du Colorado)
• Doit avoir toléré le tosylate de sorafénib (dose : 400 mg deux fois par jour), le cas échéant
• Pas enceinte ou allaitante
• Test de grossesse négatif
• Les patientes fertiles doivent utiliser une contraception à double barrière efficace pendant l'étude et pendant 90 jours après la fin du traitement à l'étude

• Aucun antécédent de maladie cardiaque, y compris l'un des éléments suivants :

  • Insuffisance cardiaque congestive de classe NYHA II-IV
  • Maladie coronarienne active
  • Diagnostic antérieur de bradycardie ou autre arythmie cardiaque définie comme ≥ grade 2 ou hypertension non contrôlée
  • Infarctus du myocarde (IM) au cours des 6 derniers mois
  • Tachycardie persistante
  • FEVG < 40% par MUGA
  • Bloc cardiaque du deuxième ou du troisième degré
  • QTc > 490 ms
  • Modifications de l'onde ST-T compatibles avec un IDM aigu ou une ischémie aiguë
• Aucune infection grave cliniquement active définie comme ≥ grade 2
• Aucune toxicomanie, conditions médicales, psychologiques ou sociales susceptibles, de l'avis de l'investigateur, d'interférer avec la participation du patient ou l'évaluation des résultats de l'étude
• Aucune condition instable ou qui pourrait compromettre la sécurité du patient et sa conformité à l'étude
• Aucune infection à VIH connue

• Aucun trouble gastro-intestinal significatif qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait interférer avec l'absorption de l'entinostat et/ou du tosylate de sorafenib, y compris l'un des éléments suivants :

  • Maladie intestinale inflammatoire importante et non maîtrisée
  • Fistule abdominale ou perforation gastro-intestinale au cours des 6 derniers mois
  • Résection étendue de l'intestin grêle
  • Nécessite une alimentation par sonde ou une hydratation et/ou nutrition parentérale
• Aucun traitement immunosuppresseur concomitant, y compris les corticostéroïdes systémiques à forte dose (> 0,5 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent) sauf en cas d'utilisation intermittente ou en cure décroissante pendant ≤ 4 semaines
• Hydroxyurée et/ou anagrélide concomitants autorisés
• Warfarine concomitante autorisée à condition que la dose soit stable depuis 2 mois et que l'INR se situe entre 2 et 3
• Plus de 4 semaines depuis une chimiothérapie, une immunothérapie ou des agents expérimentaux antérieurs (=< 2 semaines pour les patients atteints de leucémie dans la cohorte d'expansion)
• Plus de 2 semaines depuis la radiothérapie palliative précédente
• Plus de 4 semaines depuis la chirurgie majeure
• Plus de 2 semaines depuis une chirurgie mineure (par exemple, pleurodèse au talc, biopsie excisionnelle, etc.)
• Traitements hormonaux concomitants (par exemple, antagonistes du LHRH, mégestrol, octréotide, calcitonine, etc.) autorisés

• Aucun inducteur ou inhibiteur puissant du CYP3A4, y compris, mais sans s'y limiter, l'un des éléments suivants :

  • Acide valproïque
  • Rifampine
  • Phénobarbital
  • Phénytoïne
  • Carbamazépine
  • Kétoconazole
  • Érythromycine
  • Pamplemousse
• Aucun autre traitement anticancéreux concomitant, y compris la chimiothérapie, la radiothérapie (y compris les soins palliatifs) ou l'immunothérapie (à l'exception de l'hydroxyurée chez les patients atteints de leucémie pendant le cours 1)
• Aucun autre agent expérimental simultané