Entinostat i tosylan sorafenibu w leczeniu pacjentów z zaawansowanymi lub przerzutowymi guzami litymi lub ostrą białaczką szpikową oporną lub nawrotową

Kryteria przyjęcia:

• Musi spełniać 1 z następujących kryteriów:

  • Guzy lite potwierdzone histologicznie lub cytologicznie (tylko zwiększanie dawki)

    • Choroba miejscowo zaawansowana, nieoperacyjna lub z przerzutami
    • Choroba dająca się ocenić lub zmierzyć

  • Rozpoznanie ostrej białaczki szpikowej (AML), w przypadku której żadna inna standardowa terapia, w tym przeszczep komórek macierzystych, nie powinna przynieść znaczącej odpowiedzi klinicznej (tylko kohorta rozszerzona)

    • Choroba oporna na leczenie lub nawracająca
    • Dozwolona jest przewlekła białaczka szpikowa w przełomie blastycznym
    • Brak ostrej białaczki promielocytowej z t(15;17)
    • Musi wyrazić zgodę na pobranie świeżego guza, aspiratu szpiku kostnego i biopsji
• Brak nieleczonych, objawowych lub niestabilnych przerzutów do mózgu
• Brak aktywnego zajęcia OUN u pacjentów z AML
• Stan wydajności ECOG 0-1
• ANC ≥ 1500/mm³ (tylko zwiększanie dawki)
• Liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm³ (tylko zwiększanie dawki)
• Hemoglobina ≥ 10 g/dl (tylko zwiększanie dawki)
• Bilirubina całkowita ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN)
• AlAT i AspAT ≤ 3 razy GGN (≤ 5 razy GGN w przypadku przerzutów do wątroby)
• Klirens kreatyniny ≥ 40 ml/min
• Albumina > 3,0 g/dl
• Fosfor w osoczu > dolna granica normy (z suplementacją)
• INR ≤ 1,5
• APTT ≤ 1,5 razy GGN (jeśli nie przyjmuje antykoagulantów)
• Potrafi połykać leki doustne
• ≥ 16 lat (pacjenci z rozszerzonej kohorty rekrutowani w ośrodku University of Colorado)
• Musi wcześniej tolerować tosylan sorafenibu (dawka: 400 mg dwa razy na dobę), jeśli dotyczy
• Nie w ciąży ani nie karmi
• Negatywny test ciążowy
• Płodne pacjentki muszą stosować skuteczną antykoncepcję z podwójną barierą podczas badania i przez 90 dni po zakończeniu badanej terapii

• Brak historii chorób serca, w tym któregokolwiek z poniższych:

  • Zastoinowa niewydolność serca klasy NYHA II-IV
  • Czynna choroba wieńcowa
  • Wcześniejsze rozpoznanie bradykardii lub innych zaburzeń rytmu serca zdefiniowanych jako stopień ≥ 2 lub niekontrolowane nadciśnienie tętnicze
  • Zawał mięśnia sercowego (MI) w ciągu ostatnich 6 miesięcy
  • Uporczywy tachykardia
  • LVEF < 40% wg MUGA
  • Blok serca drugiego lub trzeciego stopnia
  • QTc > 490 ms
  • Zmiany załamka ST-T zgodne z ostrym zawałem mięśnia sercowego lub ostrym niedokrwieniem
• Brak klinicznie czynnych ciężkich zakażeń zdefiniowanych jako stopień ≥ 2
• Brak nadużywania substancji psychoaktywnych, uwarunkowań medycznych, psychologicznych lub społecznych, które w opinii Badacza mogą zakłócać udział pacjenta lub ocenę wyników badania
• Żaden stan, który jest niestabilny lub który mógłby zagrozić bezpieczeństwu pacjenta i jego zgodności z badaniem
• Brak znanego zakażenia wirusem HIV

• Brak istotnych zaburzeń żołądkowo-jelitowych, które w opinii Badacza mogłyby zakłócać wchłanianie entinostatu i/lub tosylanu sorafenibu, w tym którekolwiek z poniższych:

  • Znacząca, niekontrolowana choroba zapalna jelit
  • Przetoka brzuszna lub perforacja przewodu pokarmowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy
  • Rozległa resekcja jelita cienkiego
  • Wymagające karmienia przez sondę lub nawodnienia i/lub żywienia pozajelitowego
• Brak jednoczesnego leczenia immunosupresyjnego, w tym kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym w dużych dawkach (> 0,5 mg/kg mc./dobę prednizonu lub jego odpowiednika), chyba że stosuje się je z przerwami lub stopniowo zmniejszając dawkę przez ≤ 4 tygodnie
• Dozwolone jednoczesne podawanie hydroksymocznika i/lub anagrelidu
• Jednoczesne stosowanie warfaryny jest dozwolone pod warunkiem, że dawka była stabilna przez ostatnie 2 miesiące, a INR wynosił od 2 do 3
• Więcej niż 4 tygodnie od wcześniejszej chemioterapii, immunoterapii lub leków eksperymentalnych (=< 2 tygodnie dla pacjentów z białaczką w rozszerzonej kohorcie)
• Ponad 2 tygodnie od wcześniejszej radioterapii paliatywnej
• Ponad 4 tygodnie od poważnej operacji
• Ponad 2 tygodnie od drobnego zabiegu chirurgicznego (np. pleurodeza talkiem, biopsja wycinająca itp.)
• Jednoczesne terapie hormonalne (np. antagoniści LHRH, megestrol, oktreotyd, kalcytonina itp.) dozwolone

• Brak jednoczesnych silnych induktorów lub inhibitorów CYP3A4, w tym między innymi:

  • Kwas walproinowy
  • ryfampicyna
  • Fenobarbital
  • fenytoina
  • Karbamazepina
  • Ketokonazol
  • Erytromycyna
  • Grejpfrut
• Żadna inna jednoczesna terapia przeciwnowotworowa, w tym chemioterapia, radioterapia (w tym paliatywna) lub immunoterapia (z wyjątkiem hydroksymocznika u pacjentów z białaczką podczas kursu 1)
• Żadnych innych równoczesnych agentów śledczych