Энтиностат и тозилат сорафениба в лечении пациентов с распространенными или метастатическими солидными опухолями или рефрактерным или рецидивирующим острым миелоидным лейкозом

Критерии включения:

• Должен соответствовать 1 из следующих критериев:

  • Гистологически или цитологически подтвержденные солидные опухоли (только повышение дозы)

    • Местнораспространенное, неоперабельное или метастатическое заболевание
    • Оцениваемое или измеримое заболевание

  • Диагноз острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), при котором никакая другая стандартная терапия, включая трансплантацию стволовых клеток, не приведет к значимому клиническому ответу (только в расширенной когорте)

    • Рефрактерное или рецидивирующее заболевание
    • Хронический миелогенный лейкоз при бластном кризе разрешен
    • Отсутствие острого промиелоцитарного лейкоза с t(15;17)
    • Необходимо согласие на получение свежей опухоли, аспирации костного мозга и биопсии.
• Отсутствие нелеченых, симптоматических или нестабильных метастазов в головной мозг
• Отсутствие активного поражения ЦНС у пациентов с ОМЛ
• Статус производительности ECOG 0-1
• ANC ≥ 1500/мм³ (только при повышении дозы)
• Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм³ (только при повышении дозы)
• Гемоглобин ≥ 10 г/дл (только при повышении дозы)
• Общий билирубин ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН)
• АЛТ и АСТ ≤ 3 раза ВГН (≤ 5 раз ВГН для метастазов в печень)
• Клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин
• Альбумин > 3,0 г/дл
• Фосфор плазмы > нижней границы нормы (при приеме добавок)
• МНО ≤ 1,5
• АЧТВ ≤ 1,5 раза от ВГН (если не принимать антикоагулянты)
• Возможность проглатывать пероральные препараты
• ≥ 16 лет (расширенная когорта пациентов, набранных в Университете Колорадо)
• Должна быть переносимая ранее тозилат сорафениба (доза: 400 мг два раза в день), если применимо
• Не беременна и не кормит грудью
• Отрицательный тест на беременность
• Фертильные пациенты должны использовать эффективную двойную барьерную контрацепцию во время исследования и в течение 90 дней после завершения исследуемой терапии.

• Отсутствие в анамнезе сердечных заболеваний, включая любое из следующего:

  • Застойная сердечная недостаточность класса II-IV по NYHA
  • Активная ишемическая болезнь сердца
  • Предшествующий диагноз брадикардии или другой сердечной аритмии, определяемой как степень ≥ 2 или неконтролируемая артериальная гипертензия
  • Инфаркт миокарда (ИМ) в течение последних 6 мес.
  • Постоянная тахикардия
  • ФВ ЛЖ < 40% по MUGA
  • Блокада сердца второй или третьей степени
  • QTc > 490 мс
  • Изменения ST-T соответствуют острому ИМ или острой ишемии
• Отсутствие клинически активных серьезных инфекций, определяемых как степень ≥ 2.
• Отсутствие злоупотребления психоактивными веществами, медицинских, психологических или социальных условий, которые могут, по мнению исследователя, помешать участию пациента или оценке результатов исследования.
• Отсутствие нестабильного состояния или состояния, которое могло бы поставить под угрозу безопасность пациента и его/ее согласие на участие в исследовании.
• ВИЧ-инфекция неизвестна

• Отсутствуют значительные желудочно-кишечные расстройства, которые, по мнению исследователя, могли бы препятствовать всасыванию энтиностата и/или тозилата сорафениба, включая любое из следующего:

  • Значительное неконтролируемое воспалительное заболевание кишечника
  • Брюшной свищ или перфорация желудочно-кишечного тракта в течение последних 6 месяцев
  • Обширная резекция тонкой кишки
  • Требование зондового питания или парентеральной гидратации и/или питания
• Отсутствие сопутствующей иммуносупрессивной терапии, включая высокие дозы системных кортикостероидов (> 0,5 мг/кг/день преднизолона или эквивалента), если только они не используются периодически или в виде постепенного курса в течение ≤ 4 недель.
• Разрешен одновременный прием гидроксимочевины и/или анагрелида
• Одновременный прием варфарина разрешен при условии, что доза была стабильной в течение последних 2 месяцев, а МНО составляло от 2 до 3.
• Более 4 недель после предшествующей химиотерапии, иммунотерапии или исследуемых препаратов (=< 2 недель для пациентов с лейкемией в расширенной когорте)
• Более 2 недель после предшествующей паллиативной лучевой терапии
• Более 4 недель после серьезной операции
• Более 2 недель после незначительной операции (например, талькового плевродеза, эксцизионной биопсии и т. д.)
• Допускается одновременная гормональная терапия (например, антагонисты ЛГРГ, мегестрол, октреотид, кальцитонин и т. д.).

• Отсутствие одновременных сильных индукторов или ингибиторов CYP3A4, включая, помимо прочего, любое из следующего:

  • Вальпроевая кислота
  • Рифампин
  • Фенобарбитал
  • Фенитоин
  • Карбамазепин
  • Кетоконазол
  • Эритромицин
  • Грейпфрут
• Никакой другой сопутствующей противоопухолевой терапии, включая химиотерапию, лучевую терапию (включая паллиативную) или иммунотерапию (за исключением гидроксимочевины у пациентов с лейкемией во время курса 1)
• Нет других параллельных исследуемых агентов