Entinostat a sorafenib tosylát při léčbě pacientů s pokročilými nebo metastatickými solidními nádory nebo refrakterní nebo recidivující akutní myeloidní leukémií

Kritéria pro zařazení:

• Musí splňovat 1 z následujících kritérií:

  • Histologicky nebo cytologicky potvrzené solidní nádory (pouze se zvyšováním dávky)

    • Lokálně pokročilé, neoperovatelné nebo metastatické onemocnění
    • Hodnotitelná nebo měřitelná nemoc

  • Diagnóza akutní myeloidní leukémie (AML), u které se neočekává, že žádná jiná standardní terapie, včetně transplantace kmenových buněk, povede ke smysluplné klinické odpovědi (pouze expanzní kohorta)

    • Refrakterní nebo recidivující onemocnění
    • Chronická myeloidní leukémie v blastické krizi povolena
    • Žádná akutní promyelocytární leukémie s t(15;17)
    • Musí souhlasit s odběrem čerstvého nádoru, aspirátu kostní dřeně a biopsie
• Žádné neléčené, symptomatické nebo nestabilní metastázy v mozku
• Žádné aktivní postižení CNS u pacientů s AML
• Stav výkonu ECOG 0-1
• ANC ≥ 1 500/mm³ (pouze při eskalaci dávky)
• Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm³ (pouze při eskalaci dávky)
• Hemoglobin ≥ 10 g/dl (pouze se zvyšováním dávky)
• Celkový bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN)
• ALT a AST ≤ 3krát ULN (≤ 5krát ULN pro jaterní metastázy)
• Clearance kreatininu ≥ 40 ml/min
• Albumin > 3,0 g/dl
• Plazmatický fosfor > spodní hranice normálu (se suplementací)
• INR ≤ 1,5
• APTT ≤ 1,5násobek ULN (pokud není na antikoagulanciích)
• Schopný polykat perorální léky
• ≥ 16 let (rozšířená kohorta pacientů přijatá na univerzitě v Coloradu)
• Musí tolerovat předchozí sorafenib tosylát (dávka: 400 mg dvakrát denně), pokud je to vhodné
• Ne těhotná nebo kojící
• Negativní těhotenský test
• Fertilní pacienti musí během studie a po dobu 90 dnů po dokončení studijní terapie používat účinnou dvoubariérovou antikoncepci

• Žádná anamnéza srdečního onemocnění, včetně některého z následujících:

  • městnavé srdeční selhání třídy NYHA II-IV
  • Aktivní onemocnění koronárních tepen
  • Předchozí diagnóza bradykardie nebo jiné srdeční arytmie definované jako ≥ stupeň 2 nebo nekontrolovaná hypertenze
  • Infarkt myokardu (IM) za posledních 6 měsíců
  • Přetrvávající tachykardie
  • LVEF < 40 % od MUGA
  • Srdeční blok druhého nebo třetího stupně
  • QTc > 490 ms
  • Změny vlny ST-T v souladu s akutním IM nebo akutní ischemií
• Žádné klinicky aktivní závažné infekce definované jako ≥ stupeň 2
• Žádné zneužívání návykových látek, zdravotní, psychologické nebo sociální podmínky, které by podle názoru zkoušejícího mohly narušit účast pacienta nebo hodnocení výsledků studie.
• Žádný stav, který je nestabilní nebo který by mohl ohrozit bezpečnost pacienta a jeho dodržování studie
• Žádná známá infekce HIV

• Žádná významná gastrointestinální porucha, která by podle názoru zkoušejícího mohla interferovat s vstřebáváním entinostatu a/nebo sorafenib tosylátu, včetně kterékoli z následujících:

  • Významné, nekontrolované zánětlivé onemocnění střev
  • Abdominální píštěl nebo gastrointestinální perforace během posledních 6 měsíců
  • Rozsáhlá resekce tenkého střeva
  • Vyžadující krmení sondou nebo parenterální hydrataci a/nebo výživu
• Žádné souběžné imunosupresivní terapie, včetně vysokých dávek systémových kortikosteroidů (> 0,5 mg/kg/den prednisonu nebo ekvivalentu), pokud nejsou používány intermitentně nebo jako postupná léčba po dobu ≤ 4 týdnů
• Současné podávání hydroxymočoviny a/nebo anagrelidu povoleno
• Souběžné podávání warfarinu povoleno za předpokladu, že dávka byla stabilní po dobu posledních 2 měsíců a INR byla mezi 2 a 3
• Více než 4 týdny od předchozí chemoterapie, imunoterapie nebo zkoumaných látek (=< 2 týdny u pacientů s leukémií v expanzní kohortě)
• Více než 2 týdny od předchozí paliativní radioterapie
• Více než 4 týdny od velké operace
• Více než 2 týdny od menšího chirurgického zákroku (např. talková pleurodéza, excizní biopsie atd.)
• Souběžné hormonální terapie (např. antagonisté LHRH, megestrol, oktreotid, kalcitonin atd.) jsou povoleny

• Žádné souběžné silné induktory nebo inhibitory CYP3A4, včetně, ale bez omezení, některého z následujících:

  • Kyselina valproová
  • rifampin
  • fenobarbital
  • fenytoin
  • karbamazepin
  • ketokonazol
  • Erythromycin
  • Grapefruit
• Žádná další souběžná protinádorová léčba včetně chemoterapie, radioterapie (včetně paliativní) nebo imunoterapie (kromě hydroxyurey u pacientů s leukémií během 1. kurzu)
• Žádné další souběžné vyšetřovací látky