Entinostat y tosilato de sorafenib en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos o leucemia mieloide aguda refractaria o recidivante

Criterios de inclusión:

• Debe cumplir con 1 de los siguientes criterios:

  • Tumores sólidos confirmados histológica o citológicamente (solo aumento de dosis)

    • Enfermedad localmente avanzada, inoperable o metastásica
    • Enfermedad evaluable o medible

  • Diagnóstico de leucemia mieloide aguda (AML) para la cual no se espera que otra terapia estándar, incluido el trasplante de células madre, dé como resultado una respuesta clínica significativa (solo cohorte de expansión)

    • Enfermedad refractaria o recidivante
    • Leucemia mielógena crónica en crisis blástica permitida
    • Sin leucemia promielocítica aguda con t(15;17)
    • Debe dar su consentimiento para que se obtenga un tumor fresco, un aspirado de médula ósea y una biopsia.
• Sin metástasis cerebrales no tratadas, sintomáticas o inestables
• Sin afectación activa del SNC en pacientes con LMA
• Estado funcional ECOG 0-1
• ANC ≥ 1500/mm³ (solo aumento de dosis)
• Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm³ (solo aumento de dosis)
• Hemoglobina ≥ 10 g/dL (solo aumento de dosis)
• Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN)
• ALT y AST ≤ 3 veces ULN (≤ 5 veces ULN para metástasis hepática)
• Depuración de creatinina ≥ 40 ml/min
• Albúmina > 3,0 g/dL
• Fósforo plasmático > límite inferior de lo normal (con suplementos)
• RIN ≤ 1,5
• APTT ≤ 1,5 veces ULN (si no está en anticoagulantes)
• Capaz de tragar medicamentos orales.
• ≥ 16 años (pacientes de la cohorte ampliada reclutados en el sitio de la Universidad de Colorado)
• Debe haber tolerado antes el tosilato de sorafenib (dosis: 400 mg dos veces al día), si corresponde
• No embarazada ni amamantando
• prueba de embarazo negativa
• Los pacientes fértiles deben usar un método anticonceptivo eficaz de doble barrera durante el estudio y durante los 90 días posteriores a la finalización de la terapia del estudio.

• Sin antecedentes de enfermedad cardíaca, incluidos cualquiera de los siguientes:

  • Insuficiencia cardíaca congestiva clase II-IV de la NYHA
  • Enfermedad arterial coronaria activa
  • Diagnóstico previo de bradicardia u otra arritmia cardíaca definida como ≥ grado 2 o hipertensión no controlada
  • Infarto de miocardio (IM) en los últimos 6 meses
  • Taquicardia persistente
  • FEVI < 40% por MUGA
  • Bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado
  • QTc > 490 ms
  • Cambios en la onda ST-T compatibles con IM agudo o isquemia aguda
• Sin infecciones graves clínicamente activas definidas como ≥ grado 2
• No abuso de sustancias, condiciones médicas, psicológicas o sociales que puedan, en opinión del investigador, interferir con la participación del paciente o la evaluación de los resultados del estudio.
• Ninguna condición que sea inestable o que pueda poner en peligro la seguridad del paciente y su cumplimiento del estudio
• Sin infección por VIH conocida

• Ningún trastorno gastrointestinal significativo que, en opinión del investigador, pueda interferir con la absorción de entinostat y/o tosilato de sorafenib, incluidos cualquiera de los siguientes:

  • Enfermedad inflamatoria intestinal no controlada significativa
  • Fístula abdominal o perforación gastrointestinal en los últimos 6 meses
  • Resección extensa del intestino delgado
  • Requerir alimentación por sonda o hidratación y/o nutrición parenteral
• Sin terapias inmunosupresoras concurrentes, incluidos los corticosteroides sistémicos en dosis altas (> 0,5 mg/kg/día de prednisona o equivalente), a menos que se usen de forma intermitente o como un ciclo decreciente durante ≤ 4 semanas
• Se permite hidroxiurea y/o anagrelida concurrentes
• Se permite warfarina concurrente siempre que la dosis haya sido estable durante los últimos 2 meses y el INR haya estado entre 2 y 3
• Más de 4 semanas desde quimioterapia, inmunoterapia o agentes en investigación previos (= < 2 semanas para pacientes con leucemia en la cohorte de expansión)
• Más de 2 semanas desde la radioterapia paliativa previa
• Más de 4 semanas desde la cirugía mayor
• Más de 2 semanas desde una cirugía menor (p. ej., pleurodesis con talco, biopsia por escisión, etc.)
• Terapias hormonales concurrentes (p. ej., antagonistas de LHRH, megestrol, octreótido, calcitonina, etc.) permitidas

• No hay inductores o inhibidores fuertes simultáneos de CYP3A4, incluidos, entre otros, cualquiera de los siguientes:

  • Ácido valproico
  • rifampicina
  • fenobarbital
  • fenitoína
  • carbamazepina
  • ketoconazol
  • Eritromicina
  • Pomelo
• Ninguna otra terapia contra el cáncer concurrente, incluida la quimioterapia, la radioterapia (incluidos los paliativos) o la inmunoterapia (excepto la hidroxiurea en pacientes con leucemia durante el curso 1)
• Ningún otro agente en investigación concurrente