Entinostat en Sorafenib-tosylaat bij de behandeling van patiënten met gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren of refractaire of recidiverende acute myeloïde leukemie

Inclusiecriteria:

• Moet voldoen aan 1 van de volgende criteria:

  • Histologisch of cytologisch bevestigde solide tumoren (alleen dosisverhoging)

    • Lokaal gevorderde, inoperabele of gemetastaseerde ziekte
    • Evalueerbare of meetbare ziekte

  • Diagnose van acute myeloïde leukemie (AML) waarvoor geen andere standaardtherapie, waaronder stamceltransplantatie, naar verwachting zal resulteren in een zinvolle klinische respons (alleen uitbreidingscohort)

    • Refractaire of recidiverende ziekte
    • Chronische myeloïde leukemie in blastaire crisis toegestaan
    • Geen acute promyelocytische leukemie met t(15;17)
    • Moet toestemming geven voor verse tumor, beenmergpunctie en biopsie
• Geen onbehandelde, symptomatische of instabiele hersenmetastasen
• Geen actieve CZS-betrokkenheid voor patiënten met AML
• ECOG-prestatiestatus 0-1
• ANC ≥ 1.500/mm³ (alleen dosisverhoging)
• Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/mm³ (alleen dosisverhoging)
• Hemoglobine ≥ 10 g/dl (alleen dosisverhoging)
• Totaal bilirubine ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN)
• ALAT en ASAT ≤ 3 keer ULN (≤ 5 keer ULN voor levermetastasen)
• Creatinineklaring ≥ 40 ml/min
• Albumine > 3,0 g/dL
• Plasmafosfor > ondergrens van normaal (met suppletie)
• INR ≤ 1,5
• APTT ≤ 1,5 keer ULN (indien niet op anticoagulantia)
• Orale medicijnen kunnen slikken
• ≥ 16 jaar oud (uitgebreid cohortpatiënten gerekruteerd op de site van de Universiteit van Colorado)
• Moet eerder sorafenibtosylaat hebben verdragen (dosis: 400 mg tweemaal daags), indien van toepassing
• Niet zwanger of verzorgend
• Negatieve zwangerschapstest
• Vruchtbare patiënten moeten effectieve anticonceptie met dubbele barrière gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 90 dagen na voltooiing van de onderzoekstherapie

• Geen voorgeschiedenis van hartaandoeningen, waaronder een van de volgende:

  • NYHA klasse II-IV congestief hartfalen
  • Actieve coronaire hartziekte
  • Voorafgaande diagnose van bradycardie of andere hartritmestoornissen gedefinieerd als ≥ graad 2 of ongecontroleerde hypertensie
  • Myocardinfarct (MI) in de afgelopen 6 maanden
  • Aanhoudende tachycardie
  • LVEF < 40% door MUGA
  • Tweede- of derdegraads hartblok
  • QTc > 490 msec
  • ST-T-golfveranderingen consistent met acuut MI of acute ischemie
• Geen klinisch actieve ernstige infecties gedefinieerd als ≥ graad 2
• Geen middelenmisbruik, medische, psychologische of sociale omstandigheden die, naar de mening van de onderzoeker, de deelname van de patiënt of de evaluatie van de onderzoeksresultaten kunnen belemmeren
• Geen toestand die onstabiel is of die de veiligheid van de patiënt en zijn/haar studietrouw in gevaar kan brengen
• Geen hiv-infectie bekend

• Geen significante gastro-intestinale stoornis die, naar de mening van de onderzoeker, de absorptie van entinostat en/of sorafenibtosylaat zou kunnen verstoren, waaronder een van de volgende:

  • Aanzienlijke, ongecontroleerde inflammatoire darmziekte
  • Abdominale fistel of gastro-intestinale perforatie in de afgelopen 6 maanden
  • Uitgebreide dunnedarmresectie
  • Noodzaak van sondevoeding of parenterale hydratatie en/of voeding
• Geen gelijktijdige immunosuppressieve therapieën, waaronder hooggedoseerde systemische corticosteroïden (> 0,5 mg/kg/dag prednison of equivalent), tenzij met tussenpozen gebruikt of geleidelijk afgebouwd gedurende ≤ 4 weken
• Gelijktijdig gebruik van hydroxyureum en/of anagrelide is toegestaan
• Gelijktijdig gebruik van warfarine is toegestaan, mits de dosis de afgelopen 2 maanden stabiel is geweest en de INR tussen 2 en 3 lag
• Meer dan 4 weken geleden sinds eerdere chemotherapie, immunotherapie of onderzoeksgeneesmiddelen (=< 2 weken voor leukemiepatiënten in expansiecohort)
• Meer dan 2 weken geleden sinds eerdere palliatieve radiotherapie
• Meer dan 4 weken na een grote operatie
• Meer dan 2 weken na een kleine operatie (bijv. talkpleurodese, excisiebiopsie, enz.)
• Gelijktijdige hormonale therapieën (bijv. LHRH-antagonisten, megestrol, octreotide, calcitonine, enz.) toegestaan

• Geen gelijktijdige sterke CYP3A4-inductoren of -remmers, inclusief maar niet beperkt tot een van de volgende:

  • Valproïnezuur
  • Rifampicine
  • Fenobarbital
  • Fenytoïne
  • Carbamazepine
  • Ketoconazol
  • Erythromycine
  • Pompelmoes
• Geen andere gelijktijdige antikankertherapie inclusief chemotherapie, radiotherapie (inclusief palliatieve therapie) of immunotherapie (behalve hydroxyurea bij leukemiepatiënten tijdens kuur 1)
• Geen andere gelijktijdige onderzoeksagenten