Entinostat und Sorafenib Tosylat bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren oder refraktärer oder rezidivierter akuter myeloischer Leukämie

Einschlusskriterien:

• Muss 1 der folgenden Kriterien erfüllen:

  • Histologisch oder zytologisch bestätigte solide Tumoren (nur Dosissteigerung)

    • Lokal fortgeschrittene, inoperable oder metastasierte Erkrankung
    • Auswertbare oder messbare Krankheit

  • Diagnose einer akuten myeloischen Leukämie (AML), bei der keine andere Standardtherapie, einschließlich Stammzelltransplantation, zu einem signifikanten klinischen Ansprechen führen dürfte (nur Erweiterungskohorte)

    • Refraktäre oder rezidivierende Erkrankung
    • Chronische myeloische Leukämie in Blastenkrise erlaubt
    • Keine akute Promyelozytenleukämie mit t(15;17)
    • Muss zustimmen, dass ein frischer Tumor, Knochenmark aspiriert und eine Biopsie erhalten wird
• Keine unbehandelten, symptomatischen oder instabilen Hirnmetastasen
• Keine aktive ZNS-Beteiligung bei Patienten mit AML
• ECOG-Leistungsstatus 0-1
• ANC ≥ 1.500/mm³ (nur Dosiseskalation)
• Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm³ (nur Dosissteigerung)
• Hämoglobin ≥ 10 g/dL (nur Dosissteigerung)
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• ALT und AST ≤ 3-fache ULN (≤ 5-fache ULN für Lebermetastasen)
• Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min
• Albumin > 3,0 g/dl
• Plasma-Phosphor > untere Normgrenze (mit Supplementierung)
• INR ≤ 1,5
• APTT ≤ 1,5-fache ULN (wenn keine Antikoagulanzien)
• Kann orale Medikamente schlucken
• ≥ 16 Jahre alt (erweiterte Kohortenpatienten, die am Standort der University of Colorado rekrutiert wurden)
• Gegebenenfalls vorheriges Sorafenibtosylat (Dosis: 400 mg zweimal täglich) vertragen haben
• Nicht schwanger oder stillend
• Schwangerschaftstest negativ
• Fruchtbare Patientinnen müssen während der Studie und für 90 Tage nach Abschluss der Studientherapie eine wirksame Doppelbarriere-Verhütung anwenden

• Keine Vorgeschichte von Herzerkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

  • Stauungsinsuffizienz der NYHA-Klassen II-IV
  • Aktive koronare Herzkrankheit
  • Frühere Diagnose einer Bradykardie oder einer anderen Herzrhythmusstörung, definiert als ≥ Grad 2 oder unkontrollierter Hypertonie
  • Myokardinfarkt (MI) innerhalb der letzten 6 Monate
  • Anhaltende Tachykardie
  • LVEF < 40 % von MUGA
  • Herzblock zweiten oder dritten Grades
  • QTc > 490 ms
  • ST-T-Wellen-Veränderungen im Einklang mit akutem MI oder akuter Ischämie
• Keine klinisch aktiven schwerwiegenden Infektionen, definiert als ≥ Grad 2
• Kein Drogenmissbrauch, keine medizinischen, psychologischen oder sozialen Bedingungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme des Patienten oder die Bewertung der Studienergebnisse beeinträchtigen könnten
• Kein Zustand, der instabil ist oder die Sicherheit des Patienten und seine Studien-Compliance gefährden könnte
• Keine bekannte HIV-Infektion

• Keine signifikante gastrointestinale Störung, die nach Meinung des Prüfarztes die Resorption von Entinostat und/oder Sorafenibtosylat beeinträchtigen könnte, einschließlich einer der folgenden:

  • Signifikante, unkontrollierte entzündliche Darmerkrankung
  • Bauchfistel oder gastrointestinale Perforation innerhalb der letzten 6 Monate
  • Umfangreiche Dünndarmresektion
  • Benötigen Sondenernährung oder parenterale Flüssigkeitszufuhr und/oder Ernährung
• Keine gleichzeitigen immunsuppressiven Therapien, einschließlich hochdosierter systemischer Kortikosteroide (> 0,5 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent), es sei denn, sie werden intermittierend oder als ausgeschlichener Zyklus für ≤ 4 Wochen angewendet
• Gleichzeitig Hydroxyharnstoff und/oder Anagrelid erlaubt
• Die gleichzeitige Gabe von Warfarin ist zulässig, sofern die Dosis in den letzten 2 Monaten stabil war und die INR zwischen 2 und 3 lag
• Mehr als 4 Wochen seit vorheriger Chemotherapie, Immuntherapie oder Prüfpräparaten (= < 2 Wochen für Leukämiepatienten in der Expansionskohorte)
• Mehr als 2 Wochen seit vorheriger palliativer Strahlentherapie
• Mehr als 4 Wochen seit der großen Operation
• Mehr als 2 Wochen seit kleinerer Operation (z. B. Talkpleurodese, Exzisionsbiopsie usw.)
• Begleitende Hormontherapien (z. B. LHRH-Antagonisten, Megestrol, Octreotid, Calcitonin etc.) erlaubt

• Keine gleichzeitigen starken CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eines der folgenden:

  • Valproinsäure
  • Rifampin
  • Phenobarbital
  • Phenytoin
  • Carbamazepin
  • Ketoconazol
  • Erythromycin
  • Grapefruit
• Keine andere gleichzeitige Krebstherapie einschließlich Chemotherapie, Strahlentherapie (einschließlich Palliativtherapie) oder Immuntherapie (außer Hydroxyharnstoff bei Leukämiepatienten während Kurs 1)
• Keine anderen gleichzeitigen Untersuchungsagenten