Entinostat e Tosilato de Sorafenibe no Tratamento de Pacientes com Tumores Sólidos Avançados ou Metastáticos ou Leucemia Mielóide Aguda Refratária ou Recidivante

Critério de inclusão:

• Deve atender a 1 dos seguintes critérios:

  • Tumores sólidos confirmados histologicamente ou citologicamente (somente escalonamento de dose)

    • Doença localmente avançada, inoperável ou metastática
    • Doença avaliável ou mensurável

  • Diagnóstico de leucemia mielóide aguda (LMA) para a qual não se espera que nenhuma outra terapia padrão, incluindo transplante de células-tronco, resulte em resposta clínica significativa (coorte de expansão apenas)

    • Doença refratária ou recidivante
    • Leucemia mielóide crônica em crise blástica permitida
    • Sem leucemia promielocítica aguda com t(15;17)
    • Deve consentir com a obtenção de tumor fresco, aspirado de medula óssea e biópsia
• Sem metástases cerebrais não tratadas, sintomáticas ou instáveis
• Nenhum envolvimento ativo do SNC para pacientes com LMA
• Status de desempenho ECOG 0-1
• ANC ≥ 1.500/mm³ (somente escalonamento de dose)
• Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm³ (apenas escalonamento de dose)
• Hemoglobina ≥ 10 g/dL (apenas escalonamento de dose)
• Bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN)
• ALT e AST ≤ 3 vezes LSN (≤ 5 vezes LSN para metástase hepática)
• Depuração de creatinina ≥ 40 mL/min
• Albumina > 3,0 g/dL
• Fósforo plasmático > limite inferior do normal (com suplementação)
• RNI ≤ 1,5
• APTT ≤ 1,5 vezes LSN (se não estiver em uso de anticoagulantes)
• Capaz de engolir medicamentos orais
• ≥ 16 anos (pacientes de coorte expandidos recrutados no site da Universidade do Colorado)
• Deve ter tolerado o tosilato de sorafenibe anteriormente (dose: 400 mg duas vezes ao dia), se aplicável
• Não está grávida ou amamentando
• teste de gravidez negativo
• Pacientes férteis devem usar contracepção de barreira dupla eficaz durante o estudo e por 90 dias após a conclusão da terapia do estudo

• Sem história de doença cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Insuficiência cardíaca congestiva NYHA classe II-IV
  • Doença arterial coronariana ativa
  • Diagnóstico prévio de bradicardia ou outra arritmia cardíaca definida como ≥ grau 2 ou hipertensão não controlada
  • Infarto do miocárdio (IM) nos últimos 6 meses
  • taquicardia persistente
  • FEVE < 40% por MUGA
  • Bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau
  • QTc > 490 mseg
  • Alterações da onda ST-T consistentes com infarto agudo do miocárdio ou isquemia aguda
• Nenhuma infecção grave clinicamente ativa definida como ≥ grau 2
• Nenhum abuso de substâncias, condições médicas, psicológicas ou sociais que possam, na opinião do investigador, interferir na participação do paciente ou na avaliação dos resultados do estudo
• Nenhuma condição que seja instável ou que possa comprometer a segurança do paciente e sua adesão ao estudo
• Nenhuma infecção por HIV conhecida

• Nenhum distúrbio gastrointestinal significativo que, na opinião do investigador, possa interferir na absorção de entinostat e/ou tosilato de sorafenibe, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Doença inflamatória intestinal significativa e descontrolada
  • Fístula abdominal ou perfuração gastrointestinal nos últimos 6 meses
  • Ressecção extensa do intestino delgado
  • Requer alimentação por sonda ou hidratação e/ou nutrição parenteral
• Sem terapias imunossupressoras concomitantes, incluindo corticosteróides sistêmicos em altas doses (> 0,5 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente), a menos que sejam usados ​​de forma intermitente ou como um curso gradual por ≤ 4 semanas
• Hidroxiureia e/ou anagrelida concomitantes permitidas
• Varfarina concomitante permitida desde que a dose esteja estável nos últimos 2 meses e o INR esteja entre 2 e 3
• Mais de 4 semanas desde a quimioterapia anterior, imunoterapia ou agentes em investigação (= < 2 semanas para pacientes com leucemia na coorte de expansão)
• Mais de 2 semanas desde a radioterapia paliativa anterior
• Mais de 4 semanas desde a cirurgia de grande porte
• Mais de 2 semanas desde uma pequena cirurgia (por exemplo, pleurodese com talco, biópsia excisional, etc.)
• Terapias hormonais concomitantes (por exemplo, antagonistas de LHRH, megestrol, octreotida, calcitonina, etc.) permitidas

• Nenhum indutor ou inibidor forte do CYP3A4 concomitante, incluindo, mas não limitado a, qualquer um dos seguintes:

  • Ácido valpróico
  • Rifampicina
  • fenobarbital
  • fenitoína
  • carbamazepina
  • cetoconazol
  • Eritromicina
  • Toranja
• Nenhuma outra terapia anticancerígena concomitante, incluindo quimioterapia, radioterapia (incluindo paliativos) ou imunoterapia (exceto hidroxiureia em pacientes com leucemia durante o curso 1)
• Nenhum outro agente experimental concomitante