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Immunothérapie utilisant des lymphocytes infiltrant les tumeurs pour les patients atteints d'un cancer métastatique

26 mars 2024 mis à jour par: National Cancer Institute (NCI)

Une étude de phase II utilisant des lymphocytes autologues cultivés à court terme et infiltrant les tumeurs après un régime de lymphodéplétion dans les cancers métastatiques plus l'administration de pembrolizumab

Arrière plan:

La branche de chirurgie du NCI a mis au point une thérapie expérimentale qui consiste à prélever des globules blancs des tumeurs des patients, à les cultiver en grand nombre en laboratoire, puis à redonner les cellules au patient. Ces cellules sont appelées lymphocytes infiltrant les tumeurs, ou TIL et nous avons donné ce type de traitement à plus de 200 patients atteints de mélanome. Les chercheurs veulent savoir si la TIL diminue les tumeurs chez les personnes atteintes d'un cancer du tube digestif, de l'urothélie, du sein ou de l'ovaire/endomètre. Dans cette étude, nous sélectionnons un sous-ensemble spécifique de globules blancs de la tumeur qui, selon nous, sont les plus efficaces pour combattre les tumeurs et n'utiliserons que ces cellules pour fabriquer les cellules combattant les tumeurs.

Objectif:

Le but de cette étude est de voir si ces cellules spécifiquement sélectionnées pour lutter contre les tumeurs peuvent provoquer le rétrécissement des tumeurs du tube digestif, de l'urothélie, du sein ou de l'ovaire/endomètre et de voir si ce traitement est sûr.

Admissibilité:

- Adultes âgés de 18 à 70 ans atteints d'un cancer gastro-intestinal supérieur ou inférieur, hépatobiliaire, génito-urinaire, du sein, de l'ovaire/endomètre ou d'un glioblastome réfractaire à la chimiothérapie standard.

Concevoir:

Étape de travail : les patients seront vus en ambulatoire au centre clinique des NIH et subiront un historique et un examen physique, des scanners, des radiographies, des tests de laboratoire et d'autres tests si nécessaire.

Chirurgie : si les patients répondent à toutes les exigences de l'étude, ils subiront une intervention chirurgicale pour retirer une tumeur qui peut être utilisée pour développer le produit TIL.

Leucaphérèse : les patients peuvent subir une leucaphérèse pour obtenir des globules blancs supplémentaires. {Leucaphérèse est une procédure courante, qui ne retire que les globules blancs du patient.}

Traitement : Une fois leurs cellules développées, les patients seront admis à l'hôpital pour la chimiothérapie de conditionnement, les cellules TIL et l'aldesleukine. Ils resteront à l'hôpital pendant environ 4 semaines pour le traitement.

Suivi : les patients reviendront à la clinique pour un examen physique, un examen des effets secondaires, des tests de laboratoire et des analyses environ tous les 1 à 3 mois pendant la première année, puis tous les 6 mois à 1 an tant que leurs tumeurs se rétractent. . Les visites de suivi prendront jusqu'à 2 jours.

...

Aperçu de l'étude

Description détaillée

Arrière plan:

  • Les cancers métastatiques du tube digestif, en particulier les carcinomes oesophagiens, gastriques, pancréatiques et hépatobiliaires, sont associés à une faible survie au-delà de cinq ans et à une mauvaise réponse aux thérapies existantes.
  • Les données du National Cancer Institute Surgery Branch (NCI-SB) et de la littérature confirment que les cancers métastatiques sont potentiellement immunogènes et que les tumeurs infiltrantes

des lymphocytes (TIL) peuvent être cultivés et développés à partir de ces tumeurs.

  • Dans le mélanome métastatique, la TIL peut induire la régression d'une maladie volumineuse sur n'importe quel site lorsqu'elle est administrée à un patient autologue avec une forte dose d'aldesleukine (IL-2) à la suite d'un régime de préparation non myéloablatif et lymphodéplétif.
  • L'approche récente des jeunes TIL, dans laquelle les TIL sont cultivés de manière minimale in vitro, non sélectionnés pour la reconnaissance des tumeurs, avant une expansion rapide et une perfusion chez les patients atteints de mélanome métastatique, a conduit à des taux de réponse objective comparables aux essais précédents reposant sur le dépistage des TIL pour la reconnaissance des tumeurs, sans aucune toxicité ajoutée.
  • Dans les modèles précliniques, l'administration d'un anticorps anti-PD-1 améliore l'activité anti-tumorale des lymphocytes T transférés.
  • Nous proposons d'étudier la faisabilité, l'innocuité et l'efficacité de la thérapie de transfert adoptive TIL en association avec le pembrolizumab, administré soit avant l'administration cellulaire, soit au moment de la progression de la maladie, pour les cancers métastatiques.

Objectifs:

-Objectif principal:

--Avec l'amendement BB, pour déterminer le taux de régression tumorale chez les patients atteints d'un cancer métastatique qui reçoivent une TIL autologue de culture minimale en conjonction avec un régime de préparation non myéloablatif lymphodéplétif, de l'aldesleukine à haute dose et de l'anti-PD-1.

Admissibilité:

Les patients doivent être/avoir :

  • Âge supérieur ou égal à 18 ans et inférieur ou égal à 72 ans
  • Cancer métastatique gastro-intestinal supérieur ou inférieur, hépatobiliaire, génito-urinaire, du sein, de l'ovaire/endomètre ou tumeurs endocrines, y compris les tumeurs neuroendocrines réfractaires à la chimiothérapie standard
  • Valeurs de laboratoire de base normales

Les patients peuvent ne pas avoir :

  • Maladies médicales majeures concomitantes
  • Insuffisance hépatique sévère due à une charge métastatique hépatique
  • Occlusion biliaire ou intestinale non palliée, cholangite ou saignement du tube digestif
  • Toute forme d'immunodéficience
  • Hypersensibilité sévère à l'un des agents utilisés dans cette étude

Concevoir:

  • Les patients peuvent subir une résection ou une biopsie pour obtenir une tumeur pour la génération de cultures TIL autologues et de lignées cellulaires cancéreuses autologues, et pour l'archivage de tissus congelés. Les ganglions lymphatiques, les ascites, les implants péritonéaux et les tissus normaux adjacents au dépôt métastatique seront également obtenus lorsque cela est possible pour les recherches en cours et futures, comme décrit dans le protocole de récolte de cellules NCI-SB 03-C-0277 (Cell Harvest and Preparation for Surgery Branch Adoptive protocoles de thérapie cellulaire).
  • Avec l'approbation de l'Amendement BB, les patients seront inscrits dans le Bras 3 ou le Bras 4. Tous les patients recevront un schéma préparatoire non myéloablatif et lymphodéplétif composé de cyclophosphamide et de fludarabine suivi d'une perfusion de TIL autologue et d'aldesleukine à haute dose. Les patients inscrits dans le bras 3 recevront du pembrolizumab avant l'administration cellulaire et trois doses supplémentaires toutes les trois semaines après la perfusion cellulaire. Les patients inscrits dans le bras 4 recevront du pembrolizumab dans les quatre semaines après avoir atteint la progression de la maladie selon les critères RECIST, en continuant jusqu'à 8 doses toutes les 3 semaines.
  • La réponse clinique et immunologique sera évaluée environ 6 semaines après la perfusion cellulaire et périodiquement par la suite.
  • Vingt et un patients seront initialement inscrits dans chaque groupe pour évaluer la toxicité et les réponses tumorales. Si au moins deux des 21 premiers patients par groupe présentent une réponse clinique (réponse partielle ou réponse complète), l'accumulation se poursuivra jusqu'à 41 patients, en ciblant un objectif de 20 % de réponse objective.
  • Jusqu'à 332 patients peuvent être inscrits.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

332

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

  • Nom: NCI/Surgery Branch Recruitment Center
  • Numéro de téléphone: (866) 820-4505
  • E-mail: IRC@nih.gov

Lieux d'étude

    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
        • Recrutement
        • National Institutes of Health Clinical Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 72 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

  • CRITÈRE D'INTÉGRATION:
  • Mesurable (selon les critères RECIST v1.0), cancer métastatique de l'un des types suivants : tumeurs gastro-intestinales supérieures ou inférieures, hépatobiliaires, génito-urinaires, mammaires, ovariennes/endomètres ou endocrines, y compris les tumeurs neuroendocrines. Les patients doivent avoir au moins une lésion résécable pour la génération de TIL avec une morbidité minimale, en utilisant de préférence une chirurgie laparoscopique ou thoracoscopique mini-invasive pour l'élimination du dépôt tumoral superficiel.
  • Confirmation du diagnostic de cancer métastatique par le NCI Laboratory of Pathology.
  • Réfractaire au traitement systémique standard approuvé. Spécifiquement:

    • Les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique doivent avoir reçu de l'oxaliplatine ou de l'irinotécan.
    • Les patients atteints de carcinome hépatocellulaire doivent avoir reçu du sorafenib (Nexavar), puisque les données de niveau 1 confirment un avantage en termes de survie avec cet agent.
    • Les patientes atteintes d'un cancer du sein et de l'ovaire doivent être réfractaires aux traitements de première et de deuxième intention et doivent avoir reçu au moins une chimiothérapie de deuxième intention.
    • Les patients atteints de glioblastome doivent avoir reçu une chirurgie, une radiothérapie et une chimiothérapie standard pour leurs tumeurs primaires et doivent avoir besoin d'une résection de leurs tumeurs pour des indications cliniques palliatives ou autres. Ces patients ne subiront pas de chirurgie uniquement pour un traitement selon ce protocole.
  • Les patients présentant 3 métastases cérébrales ou moins d'un diamètre inférieur ou égal à 1 cm et asymptomatiques sont éligibles. Les lésions qui ont été traitées par radiochirurgie stéréotaxique doivent être cliniquement stables pendant un mois après le traitement pour que le patient soit éligible.
  • Âge supérieur ou égal à 18 ans et inférieur ou égal à 72 ans.
  • Statut de performance clinique ECOG 0 ou 1.
  • Les patients des deux sexes doivent être disposés à pratiquer le contrôle des naissances à partir du moment de l'inscription à cette étude et pendant quatre mois après le traitement.
  • Les femmes en âge de procréer doivent accepter de subir un test de grossesse avant le début du traitement en raison des effets potentiellement dangereux du traitement sur le fœtus.

Sérologie

  • Séronégatif pour les anticorps anti-VIH. (Le traitement expérimental évalué dans ce protocole dépend d'un système immunitaire intact. Les patients séropositifs pour le VIH peuvent avoir une compétence immunitaire réduite et peuvent donc être moins réactifs au traitement expérimental et plus sensibles à ses toxicités.)
  • Séronégatif pour l'antigène de l'hépatite B et séronégatif pour l'anticorps de l'hépatite C. Si le test d'anticorps anti-hépatite C est positif, le patient doit être testé pour la présence d'antigène par RT-PCR et être négatif pour l'ARN du VHC.

Hématologie

  • ANC > 1000/mm3 sans le support du filgrastim
  • GB supérieur ou égal à 2500/mm3
  • Numération plaquettaire supérieure ou égale à 80 000/mm3
  • Hémoglobine > 8,0 g/dL. Les sujets peuvent être transfusés pour atteindre ce seuil.

Chimie

  • ALT/AST sérique inférieur ou égal à 5,0 x LSN
  • Créatinine sérique inférieure ou égale à 1,6 mg/dL
  • Bilirubine totale inférieure ou égale à 2,0 mg/dL, sauf chez les patients atteints du syndrome de Gilbert, qui doivent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL.
  • Les patients doivent avoir terminé tout traitement systémique antérieur au moment de l'inscription.

Remarque : Les patients peuvent avoir subi des interventions chirurgicales mineures ou une radiothérapie de champ limitée dans les quatre semaines précédant l'inscription, à condition que les toxicités organiques associées se soient rétablies au grade 1 ou moins.

  • Capacité du sujet à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
  • Disposé à signer une procuration durable.
  • Les sujets doivent être co-inscrits sur le protocole 03-C-0277.

Critère d'exclusion:

  • Femmes en âge de procréer qui sont enceintes ou qui allaitent en raison des effets potentiellement dangereux du traitement sur le fœtus ou le nourrisson.
  • Corticothérapie systémique concomitante, sauf pour les patients atteints de glioblastome récurrent qui nécessitent des stéroïdes pour des indications cliniques.
  • Infections systémiques actives nécessitant un traitement anti-infectieux, troubles de la coagulation, ou toute autre maladie médicale majeure active ou non compensée.
  • Primaire avancé avec occlusion gênante, perforation ou saignement, dépendant de la transfusion.
  • Toute forme d'immunodéficience primaire (telle que le déficit immunitaire combiné sévère et le SIDA).
  • Antécédents de maladie auto-immune d'un organe majeur.
  • EI des organes majeurs de grade 3 ou 4 attribués cliniquement à un traitement anti-PD-1/PD-L1.
  • Infections opportunistes concomitantes (Le traitement expérimental évalué dans ce protocole dépend d'un système immunitaire intact. Les patients dont l'immunocompétence est diminuée peuvent être moins réactifs au traitement expérimental et plus susceptibles

à ses toxicités.)

  • Antécédents de réaction d'hypersensibilité immédiate sévère au cyclophosphamide, à la fludarabine ou à l'aldesleukine.
  • Antécédents de revascularisation coronarienne ou de symptômes ischémiques.
  • Pour certains patients ayant des antécédents cliniques nécessitant une évaluation cardiaque : dernière FEVG connue inférieure ou égale à 45 %.
  • Score de Child-Pugh documenté de B ou C pour les patients atteints de carcinome hépatocellulaire avec un dysfonctionnement hépatique sous-jacent connu.
  • Pour certains patients ayant des antécédents cliniques justifiant une évaluation pulmonaire : VEMS connu inférieur ou égal à 50 %.
  • Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: 1/CD8+ Enrichi TIL (FERMÉ)
Schéma préparatif non myéloablatif et lymphodéplétant de cyclophosphamide et fludarabine + TIL jeune enrichie en CD8+ + aldesleukine à haute dose (FERMÉ)
Jours -7 à -3 : Fludarabine 25 mg/m2/jour IVPB tous les jours pendant 30 minutes pendant 5 jours.
Jour 0 : Les cellules seront perfusées par voie intraveineuse (IV) dans l'unité de soins aux patients pendant 20 à 30 minutes (un à quatre jours après la dernière dose de fludarabine).
Aldesleukine 720 000 UI/kg IV (sur la base du poids corporel total) pendant 15 minutes toutes les huit heures (+/- 1 heure) en commençant dans les 24 heures suivant la perfusion cellulaire et en continuant jusqu'à 4 jours (maximum 12 doses.)
Jours -7 et -6 : Cyclophosphamide 60 mg/kg/jour X 2 jours IV dans 250 ml D5W avec Mesna 15 mg/kg/jour X 2 jours pendant 1 h.
Expérimental: 2/TIL non sélectionné (FERMÉ)
Schéma préparatif non myéloablatif et lymphodéplétant de cyclophosphamide et fludarabine + TIL jeune non sélectionné + aldesleukine à haute dose (FERMÉ)
Jours -7 à -3 : Fludarabine 25 mg/m2/jour IVPB tous les jours pendant 30 minutes pendant 5 jours.
Jour 0 : Les cellules seront perfusées par voie intraveineuse (IV) dans l'unité de soins aux patients pendant 20 à 30 minutes (un à quatre jours après la dernière dose de fludarabine).
Aldesleukine 720 000 UI/kg IV (sur la base du poids corporel total) pendant 15 minutes toutes les huit heures (+/- 1 heure) en commençant dans les 24 heures suivant la perfusion cellulaire et en continuant jusqu'à 4 jours (maximum 12 doses.)
Jours -7 et -6 : Cyclophosphamide 60 mg/kg/jour X 2 jours IV dans 250 ml D5W avec Mesna 15 mg/kg/jour X 2 jours pendant 1 h.
Expérimental: 3/TIL non sélectionné + Pembro avant les cellules
Schéma préparatif non myéloablatif et lymphodéplétant de cyclophosphamide et de fludarabine + TIL jeune non sélectionné + aldesleukine à haute dose + pembrolizumab avant l'administration cellulaire et 3 doses supplémentaires toutes les 3 semaines après l'infusion cellulaire
Jours -7 à -3 : Fludarabine 25 mg/m2/jour IVPB tous les jours pendant 30 minutes pendant 5 jours.
Jour 0 : Les cellules seront perfusées par voie intraveineuse (IV) dans l'unité de soins aux patients pendant 20 à 30 minutes (un à quatre jours après la dernière dose de fludarabine).
Aldesleukine 720 000 UI/kg IV (sur la base du poids corporel total) pendant 15 minutes toutes les huit heures (+/- 1 heure) en commençant dans les 24 heures suivant la perfusion cellulaire et en continuant jusqu'à 4 jours (maximum 12 doses.)
Jours -7 et -6 : Cyclophosphamide 60 mg/kg/jour X 2 jours IV dans 250 ml D5W avec Mesna 15 mg/kg/jour X 2 jours pendant 1 h.
Groupe 3 : Pembrolizumab 2 mg/kg IV pendant environ 30 minutes les jours -2, 21, 42 et 63 Groupe 4 : Pembrolizumab 2 mg/kg IV pendant environ 30 minutes (pour les patients qui présentent une progression de la maladie selon les critères RECIST et qui ont résolu les toxicités majeures après la perfusion cellulaire ou à tout moment pendant la période d'évaluation post-traitement ; en commençant dans les 4 semaines suivant la progression ; peut recevoir jusqu'à 8 doses toutes les 3 semaines).
Expérimental: 4/TIL non sélectionné + Pembro au POD
Régime préparatif non myéloablatif et lymphodéplétif de cyclophosphamide et de fludarabine + jeune TIL non sélectionné + aldesleukine à haute dose + pembrolizumab dans les 4 semaines suivant la progression de la maladie jusqu'à 8 doses toutes les 3 semaines
Jours -7 à -3 : Fludarabine 25 mg/m2/jour IVPB tous les jours pendant 30 minutes pendant 5 jours.
Jour 0 : Les cellules seront perfusées par voie intraveineuse (IV) dans l'unité de soins aux patients pendant 20 à 30 minutes (un à quatre jours après la dernière dose de fludarabine).
Aldesleukine 720 000 UI/kg IV (sur la base du poids corporel total) pendant 15 minutes toutes les huit heures (+/- 1 heure) en commençant dans les 24 heures suivant la perfusion cellulaire et en continuant jusqu'à 4 jours (maximum 12 doses.)
Jours -7 et -6 : Cyclophosphamide 60 mg/kg/jour X 2 jours IV dans 250 ml D5W avec Mesna 15 mg/kg/jour X 2 jours pendant 1 h.
Groupe 3 : Pembrolizumab 2 mg/kg IV pendant environ 30 minutes les jours -2, 21, 42 et 63 Groupe 4 : Pembrolizumab 2 mg/kg IV pendant environ 30 minutes (pour les patients qui présentent une progression de la maladie selon les critères RECIST et qui ont résolu les toxicités majeures après la perfusion cellulaire ou à tout moment pendant la période d'évaluation post-traitement ; en commençant dans les 4 semaines suivant la progression ; peut recevoir jusqu'à 8 doses toutes les 3 semaines).

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de réponse
Délai: 6 et 12 semaines après la perfusion cellulaire, puis tous les 3 mois x3, puis tous les 6 mois x 2 ans, puis à la discrétion de l'IP
Pourcentage de patients ayant une réponse clinique au traitement (régression tumorale objective)
6 et 12 semaines après la perfusion cellulaire, puis tous les 3 mois x3, puis tous les 6 mois x 2 ans, puis à la discrétion de l'IP

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Fréquence et gravité des événements indésirables liés au traitement
Délai: 30 jours après la fin du traitement
Regroupement de tous les événements indésirables, ainsi que leur fréquence et leur gravité
30 jours après la fin du traitement
Innocuité et efficacité du pembrolizumab en association avec la thérapie TIL
Délai: Toutes les 6 semaines (semaines 6, 12, 18, 24) dans les 24 heures précédant la prochaine dose de pembrolizumab programmée
Taux de réponse et évaluation des effets indésirables liés au traitement chez les patients recevant du pembrolizumab
Toutes les 6 semaines (semaines 6, 12, 18, 24) dans les 24 heures précédant la prochaine dose de pembrolizumab programmée

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Steven A Rosenberg, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

26 août 2010

Achèvement primaire (Estimé)

27 décembre 2024

Achèvement de l'étude (Estimé)

27 décembre 2024

Dates d'inscription aux études

Première soumission

31 juillet 2010

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

31 juillet 2010

Première publication (Estimé)

3 août 2010

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

27 mars 2024

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

26 mars 2024

Dernière vérification

21 mars 2024

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

OUI

Description du régime IPD

.Toutes les IPD enregistrées dans le dossier médical seront partagées avec les enquêteurs intra-muros sur demande.

Délai de partage IPD

Les données cliniques seront disponibles pendant l'étude et indéfiniment.

Critères d'accès au partage IPD

Les données cliniques seront mises à disposition via un abonnement au BTRIS et avec l'autorisation du PI de l'étude.

Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD

  • PROTOCOLE D'ÉTUDE
  • SÈVE
  • CIF

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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