Infusion cérébrale intra-artérielle super sélective de témozolomide (Témodar) pour le traitement du GBM et de l'AA nouvellement diagnostiqués

La norme de soins actuelle pour le GBM nouvellement diagnostiqué est la radiothérapie plus le témozolomide oral concomitant à des doses de 75 mg/m2 jusqu'à 150 mg/m2. En raison de la barrière hémato-encéphalique (BHE) où les médicaments ne pénètrent pas bien les parois des vaisseaux sanguins pour pénétrer dans le cerveau, personne ne sait avec certitude si ces médicaments oraux pénètrent réellement dans le cerveau après la perfusion. Des études antérieures ont montré que l'administration intra-carotidienne (intra-artérielle) est supérieure à l'administration intraveineuse ou orale standard pour augmenter la pénétration du médicament dans le cerveau. Les techniques précédentes utilisant la perfusion intra-artérielle (intracarotide) n'étaient toujours pas sélectives car l'administration du médicament se faisait toujours dans tous les vaisseaux sanguins du cerveau, de sorte que les patients présentaient toujours des événements indésirables importants, tels que la cécité. Les nouvelles techniques de neuroradiologie interventionnelle ont permis une livraison plus sélective des cathéters dans l'arbre artériel où les chimiothérapies peuvent être administrées sans risque d'effets indésirables tels que la cécité. Par conséquent, cet essai posera une question simple : est-il sûr d'administrer une dose de témozolomide par voie intra-artérielle en utilisant ces techniques d'administration super sélectives en plus de la voie d'administration orale standard ? Cela devrait non seulement augmenter la quantité de médicament qui atteint la tumeur, mais également épargner au patient de nombreux effets indésirables d'une administration moins sélective. Avant cette dose unique de témozolomide intra-artériel, le patient recevra également une dose de mannitol qui augmentera la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique pour améliorer l'administration de l'agent au cerveau. Après cette dose unique de mannitol et de témozolomide, le patient sera évalué pendant 4 semaines pour évaluer la toxicité. S'il n'y a pas de toxicité à ce stade, le patient procédera à une chimiothérapie d'entretien orale au témozolomide. En résumé, il s'agit d'un essai de phase I conçu pour tester l'innocuité d'une dose unique administrée par voie intra-artérielle de témozolomide immédiatement après 42 jours de radiothérapie/témozolomide par voie orale et avant de commencer le témozolomide d'entretien par voie orale.

Résumer:

Thérapie de la norme de soins actuelle :

Jours 1 à 42 : dose adjuvante de témozolomide 75 mg/m2 pendant 42 jours en association avec une radiothérapie focale Jour 42 : période de repos de 4 semaines Jour 70 : dose d'entretien de témozolomide 150 mg/m2 une fois par jour pendant les jours 1 à 5 d'un cycle de 28 jours pendant 6 jours cycles

Partie expérimentale de cette proposition :

Jours 1 à 42 : Dose adjuvante de témozolomide 75 mg/m2 pendant 42 jours en association avec une radiothérapie focale Jour 42 : Mannitol intra-artériel unique pour augmenter la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique suivi d'une dose unique de témozolomide intra-artériel (à partir de 75 mg/m2 et jusqu'à 250 mg/m2) suivie d'une période de repos de 4 semaines Jour 70 : dose d'entretien de témozolomide 150 mg/m2 une fois par jour pendant les jours 1 à 5 d'un cycle de 28 jours pendant 6 cycles

Par conséquent, les aspects expérimentaux de ce plan de traitement comprendront :

1. Au jour 42, les sujets seront d'abord traités avec du mannitol avant la perfusion de chimiothérapie (mannitol 25 % ; 3-10 ml pendant 30 secondes) afin de perturber la barrière hémato-encéphalique. Cette technique a été utilisée chez plusieurs milliers de patients dans des études antérieures pour l'administration intra-artérielle (IA) d'une chimiothérapie pour le gliome malin.
2. Suite à l'ajout de mannitol, les chercheurs délivreront une dose unique SIACI de témozolomide pour les patients atteints de gliome de haut grade. Après une période d'observation d'un cycle pour évaluer la toxicité de la perfusion IA, le sujet recevra le régime d'entretien oral standard de la chimiothérapie au témozolomide. La procédure de perfusion intra-artérielle sera effectuée sous anesthésie générale et une surveillance standard aura lieu.

L'algorithme d'escalade de dose est le suivant : les enquêteurs utiliseront une seule perfusion intra-artérielle supersélective intracrânienne de témozolomide, en commençant à une dose de 75 mg/m2 chez les trois premiers patients. En supposant qu'il n'y ait pas de toxicité limitant la dose au cours des 28 jours suivant la perfusion, le patient commencera alors un schéma de chimiothérapie d'entretien standard au témozolomide par voie orale. Les doses seront augmentées de 75 à 100, à 150, 200 et enfin 250 mg/m2 dans cet essai de Phase I.

La plupart des patients atteints de GBM sont également suivis tous les deux mois avec des antécédents en série, des examens neurologiques et physiques ainsi que des numérations globulaires en série, le temps de prothrombine (PT), le temps de thromboplastine partielle (PTT) et les chimies. De plus, la plupart des patients atteints de GBM subissent une IRM tous les deux cycles ou environ tous les deux mois pour évaluer la progression tumorale. .

Puisqu'il s'agit d'un essai de phase I, la réponse n'est pas un critère d'évaluation principal. Cependant, les enquêteurs évalueront la réponse au traitement unique par témozolomide IA avec une IRM avec injection de produit de contraste environ 4 semaines après la perfusion. Le suivi de tous les patients de l'essai après le traitement par témozolomide IA se poursuivra jusqu'à la progression de la maladie ou le décès. La survie sera mesurée à partir du moment de la dose d'IA Temozolomide®. Les enquêteurs s'attendent à ce que les patients de l'essai soient surveillés pendant 12 mois.